新型CDK4/6抑制劑:荷爾蒙受體陽性(ER+)轉移

乳癌的首選治療

2018/9/8 澄清中港分院 乳房外科  陳豐仁主任

 

談到CDK4/6抑制劑,必須先從細胞(包括癌細胞)週期說起細胞週期可以分為四個階段G1(生長期1)S(複製)G2(生長期2)M(分裂)。周而復始,形成一個反覆不息的循環。週期素激酶(cyclin-dependent kinase; CDK)其中的46,能使細胞週期從 G1 期進行至 S 期。因此,CDK 4/6 抑制劑理論上能透過阻止細胞週期從 G1 期進行至 S 期,將細胞停滯在G1 ,無法進入S 期,如此便可抑制癌細胞增殖和 DNA 合成。

 

乳癌一旦轉移,化學治療常需使用,但眾所皆知,化學治療帶來的痛苦副作用,是病患不得不承受的必要之惡。但荷爾蒙受體陽性(ER+)乳癌的轉移,是不是能在避免化學治療的前提下,也獲得理想的療效?之前我們提過,Fulvestrant(500)比現行的芳香環酶抑制劑要好很多。特別是無內臟轉移者(例如:單純的骨頭轉移),無病存活期竟高到22.3個月,這個數字,比起化學治療毫不遜色。但總是有治不好的時候,醫學若滿足於現狀,將無法造福更多的人。在這種前提下,CDK4/6抑制劑應運而生。

2016年11月,Finn發表PALOMA-2研究於新英格蘭雜誌,研究選擇下列共666個病人:

  1. 停經後
  2. ER(+) /HER2(–) 晚期乳癌
  3. 未曾接受過晚期癌的全身性治療
  4. 接受先前曾接受過 anastrozole letrozole (術前) 輔助治療,且結束治療後無病間期 12 個月的病患
  5. 可依據 RECIST v1.1 測量的疾病或僅骨轉移
  6. ECOG PS 0–2
  7. 足夠的器官功能 (Adequate organ function)
  8. 沒有晚期且具有症狀的內臟擴散短期內會威脅性命的高風險併發症

 

研究比較Palbociclib (CDK4/6抑制劑)加上Letrozole(芳香環酶抑制劑,賀爾蒙治療) 和單用Letrozole的療效差異,結果發現Palbociclib加上Letrozole無病存活期(PFS)高到24.8個月單用Letrozole則僅有14.5個月,表示Palbociclib加上Letrozole比現行的單用Letrozole延後10.3個月才復發。其優異的療效,也不僅限於無內臟轉移者,也就是說,幾乎各種情況的病人都有極佳的效果。整體反應率 (ORR) 臨床獲益率 (CBR)也分別高達42.1%84.9%

 

至於副作用方面,依本人的使用經驗,Palbociclib 的耐受性良好,最常見的不良反應是嗜中性白血球減少症和白血球減少症,但沒有因嗜中性白血球減少而發燒的危險發生。此和研究結果嗜中性白血球低下發燒的整體發生率很低 (1.6%)是吻合的。

 

結論: 由於Palbociclib Letrozole都是口服,使用上方便許多,姊妹們可免於捱針之苦。無病存活期(PFS)高到24.8個月以及較溫和的副作用,使得Palbociclib 併用Letrozole已經是目前全世界荷爾蒙受體陽性(ER+)轉移乳癌的首選治療。

 

 

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乳癌荷爾蒙治療後,局部復發或遠處轉移的乳

癌,大多數可再續用荷爾蒙治療

2018/7/15 澄清中港分院 乳房外科  陳豐仁主任

 

2018/2/4 我曾提過,乳癌荷爾蒙受體陽性(ER+)的乳癌病人,如果只吃5年的荷爾蒙治療,就算腫瘤只有2公分()以下,淋巴也未轉移者的乳癌病患,20年後遠端復發風險,也高達13%這表示乳癌荷爾蒙受體陽性(ER+)的乳癌細胞,會在我們身體的某個地方,可能長達十數年之久。我們用各種方法可能都找不到它,但癌細胞確實潛伏著,伺機而動。

 

乳癌荷爾蒙受體陽性(ER+)的乳癌病人,一旦復發,除非轉移到內臟,並且造成內臟危象,例如轉移到肺臟造成喘;轉移到肝臟造成嚴重黃疸……等,都應該先使用荷爾蒙治療。使用時機對的話,荷爾蒙治療效果和化學治療不惶多讓,副作用卻輕微許多。

 

在目前的健保體制下,乳癌荷爾蒙受體陽性(ER+)的乳癌病人,一旦復發,若再續用荷爾蒙治療,其實選擇不多,如下所示:

 

  1. 對於停經前乳癌女性患者,若使用過tamoxifen,可事先申請健保改用goserelin (Zoladex)leuprorelin (leupline),再併用AI( 芳香環酶抑制劑: 安美達arimidex,復乳納femara,諾曼癌素aromasin)。
  2. 對於停經後乳癌女性患者,若使用過芳香環酶抑制劑,則改用另一種芳香環酶抑制劑,或事先申請健保改用諾曼癌素(aromasin)加癌伏妥(everolimus)( BOLERO-2 實驗,見2012/1/31部落格文章)

 

以上兩種情況,除了諾曼癌素(aromasin)加癌伏妥(everolimus)外,大多效果有限,而癌伏妥(everolimus)又有些嘴巴破、高血糖、肺炎……等副作用。因此,若經濟情況許可,不妨考慮自費使用Fulvestrant (Faslodex,法洛德)

 

Fulvestrant是專一性雌激素受體(一種荷爾蒙受體)抑制劑,和雌激素受體結合的親和力,是tamoxifen100倍。和雌激素結合後,可使乳癌細胞無法進行分裂繁殖。此外,它也會破壞荷爾蒙受體( 包括雌激素受體及黃體素受體),使雌激素找不到受體結合。

 

Fulvestrant是單純的荷爾蒙治療藥物,用法是肌肉注射,一個月注射一次。因此,其副作用和其他荷爾蒙治療藥物雷同,主要是停經後症侯群,因為是肌肉注射,少數會有注射處的些微疼痛。

 

根據2016年的3期實驗FALCON,對於停經後乳癌復發,尚未以荷爾蒙治療的女性患者,該研究試圖以Fulvestrant(500)和現行的使用芳香環酶抑制劑作比較,該研究收納了462人,所得的結果,整理如下:

 

Fulvestrant(500)比現行的芳香環酶抑制劑:

  1. 無病存活期由13.8個月提高到16.6個月。
  2. 無內臟轉移者,無病存活期則由13.8個月大幅提高到22.3個月。
  3. 副作用17.7%稍微提高到22.4%。主要是關節痛、熱潮紅等輕微的副作用。

 

顯然地,Fulvestrant(500)比現行的芳香環酶抑制劑要好很多。特別是無內臟轉移者(例如:單純的骨頭轉移),無病存活期竟高到22.3個月,這個數字,比起化學治療毫不遜色,最重要的是,沒有化學治療的嚴重副作用及痛苦,可惜的是,仍需自費使用,一年約需半台的喜美轎車價錢。但比起其他動輒上百萬的藥物來說,起碼還可以量力而為。

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陳豐仁醫師乳房特別門診看診須知   2018/6/27

2018年4月起,因醫院新成立乳房外科,忝為主任,乳房外科門診地點自7月起做調整,全移到大樓(敬義樓) 2F, 228診, 乳房特別門診。

為了避免乳癌患者奔波,即使掛號已額滿,初診(從未在本院看診過 ) 或他院已診斷為乳癌者例外,請現場加掛即可。掛號人員會加掛或現場電話通知本人即可加掛。

乳房特別門診因為常常須同時做乳房超音波,看診速度算是很慢的,病患等待時間過長,有時一晃就2-3小時。除了可一個月前電腦網路掛號( 請由左上方我的連結點入,進入醫院掛號系統),為避免病患等候過久,已實施某些改善方法,成效不錯。方法如下: 

1.  星期一上午,星期三下午

     限掛30-40人次,滿額即自動停掛。 

2.  星期四上午  

     限掛但常因人數眾多,星期四上午看診會到下午,甚至晚上。為避免久等,30人次後(看診號約50),請下午2:00再看診。若是由我門診預約者,會先約定時間,並書寫於下次的預約單上。如約下午4點,請依此約定時間到診即可,勿理會預約單上列印的上午時間;醫院前一日簡訊提醒星期四上午的看診時間,也請勿理會以本人或乳房特別門診護士安排的時間為主,方可避免久候。自行預約者若對看診時間不清楚或不確定,可來電24632000轉32228(228診)洽詢並請告知掛號號碼,門診護理師會給一個大略看診時間,請勿要求護理師給確定又不用等的時間,這是不可能的,請依大略看診時間到達,並請耐心等候。但有時病患病情較複雜,會解釋較久,造成時間往後延,請多些耐心,我們會看到沒有病患為止。

3.  星期晚上:

    限掛40人次。不提供乳房X光攝影服最適合回診看手術傷口及檢查報告,或者已在他院診斷出乳癌的患者,徵詢第二意見或預備轉至本院治療者。

 

-->針對在他院已診斷出乳癌的患者,建議攜帶乳癌完整的資料。

   所謂乳癌完整的資料包括:

1. 光碟片及書面報告

a. 乳房超音波及乳房x光攝影:有助醫師判斷腫瘤是否為乳癌。由於輻射線顧慮,乳房x光攝影一般不建議再做一次。乳房超音波則可重做,有時有意外的發現。

b. 胸部斷層掃瞄或一般胸部X光:可判斷是否有肺臟或縱膈腔淋巴轉移。

c. 乳房核磁共振:可見是否有他處乳房的可疑病灶。

d. 其他: 全身正子攝影,骨頭掃描......等。

※  由於目前各家醫院的影像軟體並不一致,有時光碟片無法讀取,或者無法於細微處放大檢視,建議同時申請書面報告,以應付不時之須。

2. 病理切片報告:必須最少粗針切片的報告,細胞抽吸由於正確性不高,不具參考價值。若只有細胞抽吸的報告,千萬不要太當真,加作粗針切片才對。

不周之處,還祈見諒。

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精準醫療--乳癌基因檢測

澄清醫院  一般外科 陳豐仁醫師

2017/04/10

 

在乳癌的治療中,近年來已有長足的進步,很多病友及醫師都知道,如果荷爾蒙接受體(ER)為陽性的乳癌患者,必須接受抗荷爾蒙治療;Her-2陽性的乳癌患者,只要0.5公分以上,必須接受標靶治療合併化學治療;三陰性(ERPRHer-2皆陰性)的乳癌患者,只要一公分以上,即使腋下淋巴沒有轉移,也必須化學治療。不局囿於傳統的TNM分期(第一期、第二期……),而採用以上腫瘤分析所建議的治療,即是所謂個人化醫療。

 

根據以上原則,治療乳癌通常都不是難題,但對於荷爾蒙接受體(ER)陽性,Her-2陰性,淋巴結沒有轉移或轉移只有1-3顆的病人,治療方向常難以抉擇,究竟只要荷爾蒙治療就可以了嗎?還是要加上化學治療? 病人問醫生怎麼辦? 醫生告訴病人兩者都可以,但只有上帝知道對錯。我猜病人聽到如此的答案,應該在心裡不知咒罵了幾回。最後,還是得做決定,於是,在某種契機下,就做了某種決定----化學治療完再接荷爾蒙治療;或是只有單純做荷爾蒙治療。然而,有些病人卻在一段時間後復發。有些病人雖然沒有復發,但治療的過程中(化學治療)卻苦不堪言。這時候,有兩個問題必須思考,前者是不是用藥太輕或一開始治療的方向就錯誤(只有荷爾蒙治療)?而後者是否根本不需要付出這麼大的代價去做化學治療荷爾蒙治療?

 

舉兩個最典型的例子:

1. 乳癌腫瘤3公分的45歲女性,ER:100%PR:100%Her-2(-)Ki-67:10%,無淋巴轉移,可以不要化學治療嗎?

2. 乳癌腫瘤1.2公分的60歲女性,ER:20%PR:10%Her-2(-)Ki-67:15%,淋巴轉移1顆,要化學治療嗎?

 

目前對此兩個病人的想法是:

  1. ERPR皆強陽性(100%)Her-2陰性,Ki-67:10%也不高,又無淋巴轉移,應該抗荷爾蒙治療就可以了。可是,腫瘤又有點大(3公分)……???病人又有點年輕(45) ……???若用化學治療,在ERPR皆強陽性(100%)的情況下,又不見得比抗荷爾蒙治療有效……???
  2. 腫瘤不大(1.2公分),年紀也有點大了,Her-2陰性,又無淋巴轉移,應該抗荷爾蒙治療就可以了。可是,ERPR雖陽性,但不是很強(ER:20%PR: 10% ) ……??? Ki-67:15%也不高不低……??? 還是用化學治療好了,但是腫瘤那麼小,年紀有點大,看起來又有點虛……???

 

上述兩種情況,沒有標準答案,但在乳房門診卻偏偏天天上演。

 

世界各地,對上述兩種情況,有不同偏好的解決方案,歐洲國家大多會建議你用抗荷爾蒙治療就可以了,美國可能說化學治療比較安全。台灣和其他亞洲國家呢?一樣沒有標準答案,說是藝術吧,其實和猜拳或丟銅板也高明不到哪裡去。

 

用基因檢測來預測似乎較不嚴重的乳癌復發及轉移的風險,已是一種進步趨勢。從早期的oncotype開始,到最新的EPclin,越來越精準。目前我在澄清醫院已有多例的EPclin檢測,發現它真的能在本來認為只須抗荷爾蒙治療的情況下,找出那些可能需要化學治療的病人,提供醫病雙方更精準的治療。

 

EPclin的檢驗,是取已切除下來的乳癌組織,不必抽血或另行手術,再檢測8種基因,配合臨床的腫瘤大小以及淋巴轉移顆數,算出一個分數,據此就可以預測10年的復發風險若EPclin分數<3.33,表示10年的復發風險<10%,我們稱之為低風險,用抗荷爾蒙治療就可以了。反之,EPclin分數3.33則10年的復發風險≧10%,我們稱之為高風險,此時,單用抗荷爾蒙治療是不夠力的,必須加上化學治療,以避免乳癌復發,進而縮短生命。

EPclin和早期的oncotype有明顯不同,oncotype只預測到5年的復發風險,而且結果仍有一個灰色地帶。也就是說,oncotype除了YES和NO之外,還有一個”不確定”的結果;而EPclin可以預測到10年的復發風險,檢驗結果只有兩種,不是YES就是NO,沒有”不確定”的結果,少掉花了錢又像做白工的感覺。

 

例如這位病人,EPclin檢測的中譯版如下:

未命名.jpg

 

顯然地,該位病患的10年轉移風險只有5%,為了這5%,需要大費周章的化學治療嗎?最後,我給的建議是抗荷爾蒙治療就可以了。反之,若EPclin 分數3.33,則10年的復發風險≧10%,為高風險,建議化學治療加上抗荷爾蒙治療。

此外,外院的病人也可以在我們醫院做EPclin,只要來我們醫院寫委託書,就可透過我們病理科調閱他院原始檢體的病理切片,做第2次判讀及做EPclin

 

最後,自費做EPclin檢測之前,有幾點要懂:

  1. 沒有任何預測性的檢查,是100%正確的。即使10年轉移風險只有5%,雖是低風險,還是有可能隨時復發。就像樂透,中獎的機率微乎其微,還是有人中獎。EPclin檢測只是幫助我們,在足夠的科學證據下,做現今最”精準”的治療建議。
  2. 當考慮需不需要化學治療時(病人自己不想做的,不算在內),就可以考慮做EPclin檢測。但EPclin檢測並非適用所有乳癌病人,它只適用於荷爾蒙接受體(ER)陽性,Her-2陰性且淋巴沒有轉移或轉移3顆的病人,這些事是必須知道的。

 

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