新型CDK4/6抑制劑:荷爾蒙受體陽性(ER+)轉移

乳癌的首選治療

2018/9/8 澄清中港分院 乳房外科  陳豐仁主任

 

談到CDK4/6抑制劑,必須先從細胞(包括癌細胞)週期說起細胞週期可以分為四個階段G1(生長期1)S(複製)G2(生長期2)M(分裂)。周而復始,形成一個反覆不息的循環。週期素激酶(cyclin-dependent kinase; CDK)其中的46,能使細胞週期從 G1 期進行至 S 期。因此,CDK 4/6 抑制劑理論上能透過阻止細胞週期從 G1 期進行至 S 期,將細胞停滯在G1 ,無法進入S 期,如此便可抑制癌細胞增殖和 DNA 合成。

 

乳癌一旦轉移,化學治療常需使用,但眾所皆知,化學治療帶來的痛苦副作用,是病患不得不承受的必要之惡。但荷爾蒙受體陽性(ER+)乳癌的轉移,是不是能在避免化學治療的前提下,也獲得理想的療效?之前我們提過,Fulvestrant(500)比現行的芳香環酶抑制劑要好很多。特別是無內臟轉移者(例如:單純的骨頭轉移),無病存活期竟高到22.3個月,這個數字,比起化學治療毫不遜色。但總是有治不好的時候,醫學若滿足於現狀,將無法造福更多的人。在這種前提下,CDK4/6抑制劑應運而生。

2016年11月,Finn發表PALOMA-2研究於新英格蘭雜誌,研究選擇下列共666個病人:

  1. 停經後
  2. ER(+) /HER2(–) 晚期乳癌
  3. 未曾接受過晚期癌的全身性治療
  4. 接受先前曾接受過 anastrozole letrozole (術前) 輔助治療,且結束治療後無病間期 12 個月的病患
  5. 可依據 RECIST v1.1 測量的疾病或僅骨轉移
  6. ECOG PS 0–2
  7. 足夠的器官功能 (Adequate organ function)
  8. 沒有晚期且具有症狀的內臟擴散短期內會威脅性命的高風險併發症

 

研究比較Palbociclib (CDK4/6抑制劑)加上Letrozole(芳香環酶抑制劑,賀爾蒙治療) 和單用Letrozole的療效差異,結果發現Palbociclib加上Letrozole無病存活期(PFS)高到24.8個月單用Letrozole則僅有14.5個月,表示Palbociclib加上Letrozole比現行的單用Letrozole延後10.3個月才復發。其優異的療效,也不僅限於無內臟轉移者,也就是說,幾乎各種情況的病人都有極佳的效果。整體反應率 (ORR) 臨床獲益率 (CBR)也分別高達42.1%84.9%

 

至於副作用方面,依本人的使用經驗,Palbociclib 的耐受性良好,最常見的不良反應是嗜中性白血球減少症和白血球減少症,但沒有因嗜中性白血球減少而發燒的危險發生。此和研究結果嗜中性白血球低下發燒的整體發生率很低 (1.6%)是吻合的。

 

結論: 由於Palbociclib Letrozole都是口服,使用上方便許多,姊妹們可免於捱針之苦。無病存活期(PFS)高到24.8個月以及較溫和的副作用,使得Palbociclib 併用Letrozole已經是目前全世界荷爾蒙受體陽性(ER+)轉移乳癌的首選治療。

 

 

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乳癌荷爾蒙治療後,局部復發或遠處轉移的乳

癌,大多數可再續用荷爾蒙治療

2018/7/15 澄清中港分院 乳房外科  陳豐仁主任

 

2018/2/4 我曾提過,乳癌荷爾蒙受體陽性(ER+)的乳癌病人,如果只吃5年的荷爾蒙治療,就算腫瘤只有2公分()以下,淋巴也未轉移者的乳癌病患,20年後遠端復發風險,也高達13%這表示乳癌荷爾蒙受體陽性(ER+)的乳癌細胞,會在我們身體的某個地方,可能長達十數年之久。我們用各種方法可能都找不到它,但癌細胞確實潛伏著,伺機而動。

 

乳癌荷爾蒙受體陽性(ER+)的乳癌病人,一旦復發,除非轉移到內臟,並且造成內臟危象,例如轉移到肺臟造成喘;轉移到肝臟造成嚴重黃疸……等,都應該先使用荷爾蒙治療。使用時機對的話,荷爾蒙治療效果和化學治療不惶多讓,副作用卻輕微許多。

 

在目前的健保體制下,乳癌荷爾蒙受體陽性(ER+)的乳癌病人,一旦復發,若再續用荷爾蒙治療,其實選擇不多,如下所示:

 

  1. 對於停經前乳癌女性患者,若使用過tamoxifen,可事先申請健保改用goserelin (Zoladex)leuprorelin (leupline),再併用AI( 芳香環酶抑制劑: 安美達arimidex,復乳納femara,諾曼癌素aromasin)。
  2. 對於停經後乳癌女性患者,若使用過芳香環酶抑制劑,則改用另一種芳香環酶抑制劑,或事先申請健保改用諾曼癌素(aromasin)加癌伏妥(everolimus)( BOLERO-2 實驗,見2012/1/31部落格文章)

 

以上兩種情況,除了諾曼癌素(aromasin)加癌伏妥(everolimus)外,大多效果有限,而癌伏妥(everolimus)又有些嘴巴破、高血糖、肺炎……等副作用。因此,若經濟情況許可,不妨考慮自費使用Fulvestrant (Faslodex,法洛德)

 

Fulvestrant是專一性雌激素受體(一種荷爾蒙受體)抑制劑,和雌激素受體結合的親和力,是tamoxifen100倍。和雌激素結合後,可使乳癌細胞無法進行分裂繁殖。此外,它也會破壞荷爾蒙受體( 包括雌激素受體及黃體素受體),使雌激素找不到受體結合。

 

Fulvestrant是單純的荷爾蒙治療藥物,用法是肌肉注射,一個月注射一次。因此,其副作用和其他荷爾蒙治療藥物雷同,主要是停經後症侯群,因為是肌肉注射,少數會有注射處的些微疼痛。

 

根據2016年的3期實驗FALCON,對於停經後乳癌復發,尚未以荷爾蒙治療的女性患者,該研究試圖以Fulvestrant(500)和現行的使用芳香環酶抑制劑作比較,該研究收納了462人,所得的結果,整理如下:

 

Fulvestrant(500)比現行的芳香環酶抑制劑:

  1. 無病存活期由13.8個月提高到16.6個月。
  2. 無內臟轉移者,無病存活期則由13.8個月大幅提高到22.3個月。
  3. 副作用17.7%稍微提高到22.4%。主要是關節痛、熱潮紅等輕微的副作用。

 

顯然地,Fulvestrant(500)比現行的芳香環酶抑制劑要好很多。特別是無內臟轉移者(例如:單純的骨頭轉移),無病存活期竟高到22.3個月,這個數字,比起化學治療毫不遜色,最重要的是,沒有化學治療的嚴重副作用及痛苦,可惜的是,仍需自費使用,一年約需半台的喜美轎車價錢。但比起其他動輒上百萬的藥物來說,起碼還可以量力而為。

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新診斷乳癌患者的治療建議--

先手術?先治療?

澄清醫院  乳房外科  陳豐仁醫師  2018/3/31

 

名詞介紹 :

  1. ER: 雌激素接受器
  2. PR: 黃體素接受器  
  3. Her-2: 一種標靶接受器
  4. ER(+)PR(+):指賀爾蒙接受器陽性,可針對此使用()賀爾蒙藥物治療,若ER(-)PR(-),則不適用()賀爾蒙藥物治療。
  5. Her-2(+):指Her-2標靶接受器陽性,可針對此使用抗Her-2標靶藥物治療,若Her-2(-),則不適用抗Her-2標靶藥物治療。
  6. 三陰性乳癌ER(-)PR(-)Her-2(-) (三者皆陰性)。不適用()賀爾蒙藥物及抗Her-2標靶藥物治療,須採用化學治療。

 

對於新診斷乳癌的治療,分成2個方向討論:

  1. 早期(第一、二期) 及局部晚期(第三期)乳癌

除非腫瘤很小(1公分),對於Her(+)及三陰性乳癌,會建議先治療再擇期手術Her-2(+)會建議術前先使用抗Her-2標靶藥物合併化學治療,三陰性乳癌則建議術前先採用化學治療。

 

早期術前先使用藥物治療,只希望腫瘤縮小,能在後來的手術做部分乳房切除以保住乳房,但現在已發現,若腫瘤在後來的手術中發現完全消失(病理檢查找不到乳癌),病人的復發率較低,長期存活的機率大增

 

有一些問題必須釐清:單用抗Her-2標靶藥物效果不佳,必須合併化學治療。另外,即使腫瘤縮小到超音波看不見,仍須手術,才能知道病理檢查真的找不到乳癌。

 

  1. 晚期乳癌(第四期,指已遠處轉移)

 

此時不建議先手術乳癌,須以藥物治療,保命優先。

ER(+)PR(+):使用()賀爾蒙藥物治療優先,但若全身轉移嚴重,或造成轉移器官的機能異常,臨床上叫做內臟危象,須採用化學治療。

Her-2(+):使用抗Her-2標靶藥物治療,目前已發展到第4代,健保可使用第1(Herceptin)2(lapatinib)代,lapatinib需腦部轉移才給付。

三陰性乳癌:化學治療。

 

以下情況,則可以考慮手術切除乳癌,當乳癌腫瘤出血不止潰爛惡臭時,為改善生活品質(不是延長生命),可以手術切除乳癌,但常常需要從大腿處取皮來補。另外,遠處轉移經治療一段時間後,獲得不錯的控制,也可以考慮手術切除乳癌。

 

以上種種治療原則,仍可能依病人不同情況而有所調整,勿太拘泥。

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什麼20年了都沒事,我的乳癌卻可能再復發?------那些雌激素接受體陽性(ER+)的乳癌病人,需要吃10年的荷爾蒙治療?

2018/2/4澄清中港分院 乳房特診 陳豐仁醫師

 

五年前,關於太莫西芬(tamoxifen)到底要吃多久?我在部落格寫到: 由於是第1篇大型研究(Lancet),馬上建議吃法改為10年可能略嫌草率,但對於高危險群的乳癌患者來說,這也許是攸關生命與幸福的大事但甚麼是高危險群又是那些雌激素接受體陽性(ER+)的乳癌病人,需要吃10年的荷爾蒙治療?當時的研究報告追蹤期間長達15年。很高興在五年後,又有最新的研究報告發表在NEJM(2017/11),文章涵蓋88篇臨床試驗,牽涉62923個乳癌病患,告訴我們如果只吃5年的荷爾蒙治療,20年後復發的風險如何?

 

文章的結論只有4個字可以形容怵目驚心

 

根據結果,我們發現20年後遠端復發的風險主要和腫瘤大小及淋巴轉移顆數有關

  1. 腫瘤2公分及2公分以下(T1)20年後遠端復發風險:淋巴未轉移者為13%,淋巴轉移1~3顆者為20%,淋巴轉移4~9顆者則高達34%
  2. 腫瘤2公分以上至5公分(T2)20年後復發風險:淋巴未轉移者為19%,淋巴轉移1~3顆者為26%淋巴轉移4~9顆者則高達41%

 

但除此之外,有沒有那些根據可以讓我們預測那些病人容易復發呢? 乳癌細胞分裂程度( tumor grade)是可以的。

 

以腫瘤2公分及2公分以下(T1)且淋巴未轉移(N0)的病人來說,遠端復發的絕對風險隨著癌細胞分裂程度而節節升高。癌細胞分裂程度低度者(Grade 1) 10%,癌細胞分裂程度中度者(Grade 2)13%,癌細胞分裂程度高度者(Grade 3)則高達17%

 

讀完以上內容,我們必須有個認知,如果妳是雌激素接受體陽性(ER+)的乳癌病人,絕大多數最少須10年的長期抗戰。簡單的說,5公分及5公分以下(T1-2)的雌激素接受體陽性(ER+)的乳癌病人,只要淋巴有轉移或者是2公分以上,但淋巴未轉移的乳癌病人,如果妳只吃5年的荷爾蒙治療藥,20年後復發風險為至少19~41%。也就是說:5個乳癌病人中,有1~2個人會遠端復發。是不是很可怕?這種情況下,是高危險群我強烈建議須吃10年的荷爾蒙治療。

 

至於腫瘤2公分及2公分以下(T1)且淋巴未轉移者,雖然20年後遠端復發的風險只為13%,我個人意見是,除非妳屬於癌細胞分裂程度低度者(Grade 1),否則還是吃10年的荷爾蒙治療為佳,但前提是,妳覺得20年後10%的復發機率可以接受才行。若妳覺得10%(20)遠端復發風險仍太高,想活得更久,2公分以下且淋巴未轉移,即使是癌細胞分裂程度低度者(Grade 1)還是乖乖吃10年的荷爾蒙治療藥吧。

 

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老人(大於70)乳癌

澄清醫院中港分院 一般外科  陳豐仁醫師

2017/11/12

    在乳癌的治療中,老人的治療總是比較棘手的。一方面,老人家常不願看醫生,因此,乳癌常常很大又腋下淋巴轉移;此外,老人家的身體一般都不太好,常常有糖尿病、高血壓、中風不久、心臟病、髖骨骨折……等。病人本身、家屬、甚至醫師,可能都覺得病人禁不起手術、化學治療……等的「摧殘」,很多情況下,會選擇非常消極的治療,或甚至完全不治療。因此,即使乳癌的治療已很進步,50歲以下的死亡率減少了37%,但70歲以上的死亡率卻只有減少了2%。我們真的無法讓老人家更健康且快樂的活更久嗎?

答案是否定的。

我舉2個例子:

一、85歲老奶奶:

2015/03在孫女的攙扶下,拄著枴杖走到門診,主訴左邊乳房腫瘤已3-4年,由於身體不好,有糖尿病、高血壓、以前中風過、心臟病、腦瘤開過刀……等,即使知道左邊乳房腫瘤有問題,也一直不敢看醫生,好不容易在孫女的鼓勵下(真孝順),才鼓起勇氣上醫院。

我看一看老太太,精神不錯,講話有力……就是「老」了些。超音波顯示在左邊乳房乳頭正下方,有一顆4公分的不規則腫瘤(1),左邊腋下淋巴腫大(2),左邊乳房的組織也水腫(3),顯然,很典型的乳癌又合併腋下淋巴轉移。

 

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(圖1) 4公分的不規則腫瘤

 

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(圖2) 左邊腋下淋巴腫大

 

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(圖3) 邊乳房的組織水腫

 

進一步切片,證實和臨床的想法一致。病理分析顯示: 雌激素接受器(ERPR)陰性、人類表皮生長因子受體2型(HER-2)陽性、組織分化程度達3(Grade III)Ki 67: 60%......乖乖不得了,簡直及所有最壞的因素於一身。

這種情況應該先治療再手術(不考慮其他因素的話),由於老奶奶不想先做手術前的化學及標靶治療,家屬也拿不定主意,只好走一步算一步,先手術再說。

為避免手術出血不止,阿斯匹靈停藥3-5天後手術。術後病理報告顯示18顆腋下淋巴全轉移,已經至少第3期的最末段班了(Stage IIIC)—果然來勢洶洶,化學及標靶治療看似無法避免。

標準的化學治療必須使用小紅莓及紫杉醇,但老奶奶已85歲,又一堆毛病,對於化學治療的副作用(感染、心臟損傷……等),怕無法承受。但老奶奶又精神健旺,不治療恐怕1-2年就走了……權衡之下,決定捨棄小紅莓及紫杉醇,改用口服化學治療藥物半年併標靶治療1年。治療過程中,風平浪靜,沒有明顯的副作用。

老奶奶現在已88歲了,精神矍鑠,每次回診,總是帶一些水果給我們,還擁有一個可愛的外號--「水果奶奶」呢。

二、72歲老太太:

2012/10在女兒的陪同下,走到門診,主述右乳房腫瘤已兩年。最近因皮膚潰爛,不得已來就診。

在診間做理學檢查時,赫然發現皮膚潰爛並有臭味(圖4),這也是典型的乳癌表現,而且,顯然已延誤了一段時日。經過一番努力,好不容易說服老太太接受粗針切片確診。結果病理分析顯示: 雌激素接受器陽性(ER及PR30%)、人類表皮生長因子受體2型(HER-2)陰性、組織分化程度達3(Grade II)Ki 67: 10%.

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(圖4) 7x5公分乳癌,合併皮膚潰爛及乳頭(星形)偏移

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(圖5) 乳房核磁共振顯示右乳房巨大腫瘤

這麼大的乳癌,必須先化學治療,若先手術,因切除後的傷口太大,必須於大腿另取一塊皮膚植皮。若傷口癒合出問題,處理傷口勢必需要治療很長的一段時間。等到傷口好不容易好了,乳癌可能在這一段時間轉移,這時候,想治療也來不及了。

評估老太太身體狀況,發現他就是「老」而已,其他身體狀況尚可,經過充分溝通,決定採用療效確實,但副作用大的化學治療--小紅莓及紫杉醇。

治療過程中,一如預期,在驚滔駭浪中度過,掉髮、疲累、嘔吐、白血球低下……樣樣都有。所幸,在止吐劑及白血球生長因子的預防使用下,將不適感減到最低。6個月後,平安度過。開刀前,可見乳癌已縮小(6),可以不用植皮了。

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(圖6) 右乳癌化學治療後,腫瘤縮小至5x3公分,皮膚潰爛改善,乳頭(星形)位置已不偏移

 

5年了,77歲老太太健步如飛,也常常逛菜市場,偶然遇到門診護士,還很大聲的熱情招呼。在門診,我們給她取個外號:統勇的阿嬤(台語發音)

 

早期對於老人(大於70)乳癌,常常因各種因素,給予「不夠」的治療,造成老人乳癌的死亡率偏高。如今,不僅醫藥進步,醫生的腦袋也進步,只要仔細的評估老人家的身體狀況,小心且細膩的用藥,老人家的未來人生,也可以是彩色的

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