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三陰性乳癌的重磅級神藥- Sacituzumab govitecan (SG)

中港澄清醫院 乳房外科 陳豐仁 2023/6/22

    在所有乳癌的分類中，三陰性乳癌仍然是最難纏了一個疾病。 根據研究 ，轉移性三陰性乳癌的五年存活率大概只有11.5%， 在台灣也是如此(10.81%)。目前對於三陰性轉移乳癌來講，化學治療仍然是最標準的一個療法，其中以小紅莓跟紫杉醇是最重要的治療，但是成效有限，副作用也不少。

    最近台灣將進來一款新藥- SG，它是一種藥物跟抗體結合的複合物， 透過辨識並結合腫瘤上面的Trop2蛋白，可將攜帶的SN-38化學治療藥物帶入癌細胞體內，這可減少化學治療藥物的副作用。而透過特別的連接子設計， 使SN-38除了在癌細胞內釋放以外，也可以滲透到鄰近沒有Trop2的癌細胞， 所以不管癌細胞有沒有Trop2，都會被消滅，達到癌細胞通殺的一個結果，這就是所謂的旁觀者效應(bystander effect)。 由於是一種標靶治療，副作用方面並不會特別的厲害，而SN-38 是Irinotican在肝臟代謝以後 才產生的活性物質，他的治療強度是 Irinotican的100到1000倍 。

    我們來看看一個很有名的研究- ASCENT Study。這個實驗的設計是轉移性三陰性乳癌，最少要用過兩線以上的化學治療藥物，或者是在（新）輔助治療12個月以內馬上就復發的病人，所有病人先前必須使用過紫杉醇。特別的是研究當中也容許發現4個禮拜以上，但是症狀穩定的腦部轉移患者。研究共收治529個病人，平均分成兩組，一組使用 SG，一組使用不同的單一化學治療藥物，例如capecitabine、eribulin、vinorelbine、gemcitabin等，這些化學治療藥物都是現在的標準治療。

    兩組平均年齡約53歲到54歲，其中有先天性BRCA1/2突變( BRCA1/2 germline mutation)的患者，佔了7到8 %，約3成左右的患者使用過免疫治療。SG在這邊是第三線以後的治療藥物，從這邊可以知道，這些患者都是很嚴重的病人。

    根據研究，標準化學治療病的無進展存活率只有1.7個月，而使用SG可以延長到4.8個月，有57%的患者可以看到這個效應。更重要的是在總體存活率方面，標準的化學治療只有6.9個月，但是SG可以延長到11.8個月（ 以上的數據 是代表一半的病人）。在次族群分析方面，不管哪一類的患者都可以看到SG帶來的好處，其中又以65歲以上的年長族群效果更是顯著。

   眾所皆知，當使用化學治療的時候，越後面使用的化學治療，它的效果是越來越差的，比如第一線使用化學治療的時候，無進展存活率大約是3到6個月，但是第二線以後就剩1到3個月，這是因為癌細胞會產生抗藥性，導致越來越難治療。但是此研究數據顯示，即使是第四線使用的SG，它的效果約等同第一線的化學治療。在使用SG的時候，一般大約1.5個月就可以看到治療的反應，這和化學治療相當，所以同樣可以在短時間內就看到這個藥物是不是可以帶來治療上的效益。

    在副作用方面，大約有15%的病人比較嚴重，但是因為真正因為副作用不得不停藥的情況只有5%，這表示絕大多數的副作用都是可以處理。其中最主要的副作用是白血球低下和拉肚子，嚴重副作用分別佔51 %和 10%。

    一如其他新藥剛進來台灣的時候一樣，醫療端這邊即使都準備好了，但是由於是屬於高貴的藥物，健保目前尚未有給付，能使用的病患應該很有限，這是癌症治療上一個無可避免但希望是短暫的障礙。

註:

1. SG 商品名是Trodelvy。

2. SG 已於 2024/2/1 有條件給付於三陰性乳癌。

參考資料

1. Bardia A, et al. N Engl J Med. 2021 Apr 22;384(16):1529-1541
2. Kalinsky K, et al. 2021 ASCO. Abstract 1011.

關於三陰性乳癌， 將治療移到手術前，是否能夠讓腫瘤縮小，甚至到完全消失，已經是目前成為判斷預後的一個非常重要的指標。除了傳統的化學治療以外，目前又多了免疫治療的選項。

    有兩個研究都得到不錯的效果，一個是Keynote-522，它是用pembolizumab和傳統的化學治療合併使用，在24週以後手術，結果它的病理完全反應（腫瘤完全消失）的機率 ，提高了 14% （由51.2%提高到64.8%)。

    另外一個研究- IMpassion 031，以Atezolizumab和化學治療併用， 20週以後手術，結果將病理性完全反應提高約16.5%（由41.1%提高到57.6%)，同樣獲得很好的效果 。如果病人的PD-L1 是陽性的話，相差甚至高達19.5% （由49.3%提高到69.8%)。

    由於健保尚未給付，所以目前如果經濟情況許可的話，可以考慮這兩個新的藥物， 大致上都可以將病理完全反應的機率提高10%到20%之間。只是仍有一些未來還需要釐清的問題，就是說還需要一段時間以後，才可以知道病人是不是真的可以活得比較久?是不是還有我們不知道的好處或壞處?另外，到底哪一些病人可以讓我們在使用前就知道，他有效的機會最高? 還有就是免疫抑制劑的使用，可能會有一些比較複雜的副作用，包括甲狀腺...... 等等，還有其他內分泌方面的問題。 在臨床上的使用，都需要格外的謹慎。

 PARP抑制劑 

Olaparib( Lynparza,令癌莎)  

陳豐仁醫師

    今年的11月1號健保局通過給付 Olaparib (如 Lynparza,令癌莎) ，用在三陰性乳癌具有BRCA 1/2 突變的轉移性乳癌，在此需要特別介紹一下這個藥物的作用機轉及治療效果。

    PARP是修補DNA損傷的蛋白質，而BRCA1與BRCA2則是修補DNA損傷的重要基因。當人體的DNA受損以後(如單股DNA斷裂)，這時候PARP會在斷裂的地方招募下游的多種蛋白質，組成一個DNA修復組合體，修補這個DNA破損。修補完以後，這些組合體會從DNA上面脫落，使DNA修復完成細胞能夠存活。所謂的PARP抑制劑在這時候會跟PARP黏在一起，造成PARP沒辦法召集修補DNA所需要的蛋白質，也讓PARP沒辦法從DNA受損的地方脫落。DNA複製時的複製叉無奈只好停滯在這裡，最後複製叉崩壞。在BRCA1/2基因缺損的乳癌細胞，乳癌細胞會大量堆積損傷的DNA而無法修復，造成癌細胞凋亡，因此只沒辦法繼續存活及生長。這一連串的複雜機轉，就是合成致死的概念。如下圖:

     在OlympiAD的研究，收集了302個病人，進行2比1的分組， 數目較多的就是使用Olaparib的治療組，數目少的對照組則是使用目前的標準治療，包括使用截瘤達， 賀樂維，還有溫諾平。結果Olaparib可以延長無惡化存活時間，由對照組的4.2個月延長到治療組的7個月，約有42%的病人可以得到延長2.8個月的效果(如下圖)。 但是可惜的是，在總體存活時間看不到差異，這也是很多第四期癌症治療的一個常見狀態。在次族群分析方面，幾乎所有的族群只要符合三陰性乳癌又有BRCA1/2變異的患者，使用Olaparib治療都會有明顯的好處。

    在副作用方面，大約只有16%有比較厲害的貧血，9%左右會有中性白血球低下的情形，其他副作用發生率就沒那麼高，所以在副作用方面，看起來是不會很難處理。

    三陰性乳癌具有BRCA 1/2 突變的轉移性乳癌，終於多了一個PARP抑制劑--Olaparib的武器了。

參考文獻:

1. Livraghi and Garber BMC Medicine  (2015) 13:188 

2. NEJM, 377;6  nejm.org  August 10, 2017

衛福部新近通過了Atezolizumab (Tecentriq® )用於治療三陰性轉移乳癌的適應症。

Atezolizumab是一種PD-L1的抑制劑，主要是可以讓腫瘤細胞表面的PD-L1無法和T細胞表面的PD-1 結合，這樣可以讓我們的T細胞針對腫瘤進行毒殺的免疫反應。

在轉移的三陰性乳癌方面，根據最近的一份研究報告( IMpassion130 trial )顯示，Atezolizumab倂用Nab-Paclitaxel有很不錯的療效，主要是可以延長無病存活率從5.5個月到7.2個月(延長1.7個月)；尤其在PD-L1陽性的腫瘤族群效果更好，可以從5個月延長到7.5個月，大幅提高了2.5個月，預計大概會有40%左右的病人，可以達到良好的效果。至於在總存活率方面，目前初步顯示可以讓存活率從17.6個月延長到21.3個月(提高了3.7個月)，預計約有16%的病人可以達到這個效果；同樣的，在PD-L1陽性的腫瘤族群裡面，效果更好，可以從15.5個月延長到25個月，表示有40%的病人可因此而讓整體存活率提高9.5個月。這是一個非常好的一個結果。

至於在副作用方面，約60%的病人可能會掉髮，40%的病人會覺得有些噁心，不過這主要是倂用化學治療的關係。其中值得注意的是，大約只有2.7%會因為使用Nab-Paclitaxel(一種太平洋紫杉醇)而有一些麻麻的周圍感覺神經症狀；另外有8.2%的病人可能會有需要處理的白血球低下問題，當然這種比例是非常低的。其中因為副作用無法忍受，以致需要停藥的患者，大約只佔了16%，由此不難得知，Atezolizumab倂用Nab-Paclitaxel的副作用，遠不像以往化學治療那麼傷身。

因此就目前而言，在三陰性乳癌即使轉移以後，仍然有新藥可以繼續使用，病患無須過度絕望。只是同樣面臨一個問題，就是健保單位尚未給付。

參考文獻: Schmid et al. N Engl J Med 2018;379:2108-21

三陰性乳癌 (2)-- 術前化學治療的趨勢 

澄清醫院中港分院 一般外科  陳豐仁醫師 

     三陰性乳癌有某些特點，包括： 

1.    較容易發生於年輕（小於40歲）的病患

2.    25%有BRCA1基因缺陷（一般乳癌病患僅2%）

3.    生長快速：病患常抱怨：「怎麼上次檢查還好好的，這次就有問題了？」事實上，大約70%的三 陰性乳癌是病患自己觸摸到才就診的。

4.    腫瘤大小與淋巴結轉移的機率不成正向相關：非三陰性乳癌腫瘤越大，越會有淋巴結轉移，但  三陰性乳癌則有些不同，即使小於等於1公分的三陰性乳癌也有55%的淋巴轉移機率，而其他非  三陰性乳癌小於1公分的腫瘤只有19%的轉移機率。

5.    發病後5年內的遠處復發危險為非三陰性乳癌的2.6倍，但在發病8年之後，若無復發狀況，幾乎就治癒了。反之，非三陰性乳癌雖然5年內的遠處復發危險較低，但若干年後仍有較高的復發危險。因此，「怎麼10幾年都好好的，現在突然就復發？」---這種捲土重來的乳癌，常是非三陰性乳癌的特徵。

6.    相較於同期的乳癌，三陰性乳癌就是比較差 ( 5年存活率：77% vs  93% )，術後化學治療打6-8次後，由於不須荷爾蒙及標靶治療，醫師只能兩手一攤，無事可做，只能觀察。運氣好的話，熬過8年就行了。但一旦復發，由於三陰性乳癌生長快速，轉移力強，病人可能很快就走了。

7.    若能先使用術前化學治療，而且腫瘤也縮小到連顯微鏡也沒有侵犯型的乳癌（醫學上叫做病理的完全反應），則三陰性乳癌的存活可顯著提高到和非三陰性乳癌相當，6年存活率分別為94% 及98%。(注意：臨床的完全反應指的是臨床上看不到腫瘤，不代表連顯微鏡也看不到，兩者稍有不同，必須靠手術切除後以顯微鏡病理診斷才能判定。)  

     另外，術前化學治療有個很大的優點，就是對於無效的化學治療藥物，2-3次後就可揚棄，不必像術後化學治療般傻傻的打6-8次。但因為要達到病理的完全反應才有長期存活的機會，化學治療可能打8次以上，一般病患若不了解，可能無法配合。希望讀者讀過本文後，可以增加和疾病對抗的勇氣與毅力。

三陰性乳癌

澄清醫院中港分院 一般外科  陳豐仁醫師     2012/01/14

    在乳癌的治療中，有一種乳癌的治療是比較棘手的，那就是三陰性乳癌，好發於較年輕的女性，約有15%的乳癌屬於此類。如前所述，現代乳癌治療的藥物選擇依據，主要是根據雌激素接受器（ER及PR，主要事是ER）以及人類表皮生長因子受體2型（HER-2）的有無來決定。雌激素接受器（ER）陽性者，可用荷爾蒙治療；人類表皮生長因子受體2型（HER-2）陽性者，可用標靶治療（見--現代乳癌治療的依據（1）、 (2)）。而所謂的三陰性乳癌，就是指ER、PR、HER-2三種接受器皆陰性（三種接受器皆無）的乳癌。由於沒有治療的依據，臨床上又易復發及轉移，目前除了手術外，一公分以上的乳癌，即使腋下淋巴沒有轉移，也必須化學治療，在抗癌的戰爭中，才有較大的勝算。

   根據乳癌治療的研究，Liedtke C在2008年的Journal of clinical oncology指出，在術前的化學治療，非三陰性乳癌的病理完全反應率為11％(指腫瘤幾乎消失的比例)，3年總存活率為89％；三陰性乳癌的病理完全反應率高達22％，但3年總存活率反而下降成74％；三陰性乳癌的3年總存活率中，病理完全反應率組為94％，無法達到病理完全反應率者，則只有68％。這表示三陰性乳癌對化學治療的反應並不會較差，甚至更好，這和一般的想法不同。

    即使如此，三陰性乳癌臨床上仍易復發及轉移，復發的風險在初次治療後的1～3年內為最高。但三陰性乳癌若術前的化學治療可達到病理完全反應，存活率則可提高許多。

    雖然主要的輔助治療是化學治療，但究竟何種化學治療最有效，目前仍舊無解。初步已有某些共識，例如：

1.         小黃莓可能是比較沒效的，最少要用小紅苺，甚至紫衫醇。

2.         血管增生抑制劑，如癌思停（avastin），有某種程度的幫助。

3.         carboplatin 及 cisplatin也有某種程度的幫助。

4.         PARP 抑制劑可能是明日之星。

5.         沒有最好的治療方案及標準。

    我想，對於三陰性乳癌最好的治療方案，應該是在早期診斷，早期治療。

只要腫瘤夠小（<1公分），腋下淋巴沒有轉移，可以不用化學治療，也可以達

到長期的存活。個人的臨床經驗中，10年以上仍無異狀者，不勝枚舉。目前三

陰性乳癌的研究，正蓬勃發展，所以，對於三陰性乳癌的治療，一定要懷抱希

望，勇敢向前。