乳癌治療的大變革: HER2-low (HER2低水平)
澄清醫院中港分院 乳房外科主任 陳豐仁
今年之後,關於乳癌HER2陰性的治療觀念， 因為一項臨床試驗:Destiny-Breast 04，而有了重大的變革。
以往關於HER2標靶治療，只有HER2陽性的病人才能採用，效果非常好，但HER2陰性的患者(HER2：0，HER2：1+或HER2：2+但是FISH陰性)，由於標靶治療藥物無效，所以只能採副作用大，但是療效可能只是一般般的化學治療。透過Destiny-Breast 04臨床試驗，我們發現在HER2陰性的患者，其實還可以分出一群HER2-low的患者(HER2：1+跟HER2：2+但是FISH陰性的患者，不包括HER2：0)， 這些HER2-low患者使用HER2標靶治療藥物-T-DXd ，也有絕佳的療效。
Destiny-Breast 04研究是將HER2-low的轉移乳癌患者分成兩組， 一組以T-DXd治療，另外一組用化學治療，由於對療效有較高的期待，T-DXd這一組人數是化學治療的兩倍，兩組共收治557人。 研究的目標終點是PFS(無進展生存期) 還有OS(總生存)。 在PFS方面，一半的患者T-DXd比化學治療整整延長了一倍( 多4.8個月，由5.1個月延長到9.9個月）；其中荷爾蒙陽性的患者也是如此(多4.7個月，從5.4個月延長到10.1個月)。更令人驚喜的是，在OS方面，一半的患者延長了6.6個月(從16.8個月到23.4個月)，荷爾蒙陽性的病人也有類似的驚喜結果。
至於在荷爾蒙陰性(預後較差)的這一組，以往這些病人在HER2-low的情況，都是當做三陰性來治療，根本不能用標靶治療。但是研究顯示荷爾蒙陰性同時HER2-low的患者，PFS延長了5.6個月(從2.9個月延長到8.5個月，約3倍)，OS也延長了9.9個月(從8.3個月到18.2個月，約2+倍)，這些數據在統計學上都是非常有意義的。
究竟為什麼T-DXd有這種神奇的效果呢? T-DXd是一種ADC(Antibody–drug conjugate)藥物，這個藥物是指由抗體攜帶化學治療藥，抗體可辨識癌細胞的 HER2蛋白，將藥帶入癌細胞內，造成毒殺癌細胞的效果，這跟單純的標靶治療(如trastuzumab, herceptin®) 是不一樣的。因為這一類患者的HER2是屬於低表現，所以標靶治療藥病沒辦法有效的殺死癌細胞，但是T-DXd的特點是:它將藥物帶進去癌細胞裡面，把癌細胞殺死。T-DXd認的準( HER2)，攜帶的化學治療藥夠強(Topoisomerase I inhibitor)，也夠多(7-8個)，而且這個化學治療藥可以滲透到鄰近的癌細胞，進而殺死附近的癌細胞，這些癌細胞可能是完全沒有HER2表現 ( HER2: 0)，但是它最終也被殲滅了，這就是所謂的旁觀者效應(by-stander effect)。
由此我們知道ADC的藥物會成功有幾項特點，第一他要辨識癌細胞上面的專屬標靶(如HER2)，第二是當抗體攜帶化學治療藥物帶入癌細胞以後，它才能夠斷裂，將化學治療藥物釋出；最後是為了擴大治療效果，這個化學治療藥還要能夠殺死鄰近沒有標靶表現的癌細胞。顯然T-DXd具備所有上述的成功條件。
透過Destiny-Breast 04的實驗 我們可以發現以往令人聞之色變的三陰性乳癌，可以在分出一些HER2-low的病人來使用標靶治療，一方面減少副作用，一方面效果也會比三陰性傳統的化學治療好很多。
由於這算是比較嶄新的觀念，HER2陰性乳癌病患再復發的時候，醫師必須回頭檢視原先的病理報告，如果是屬於HER2-low的情形，可以考慮使用T-DXd；如果是HER2: 0也不用太早放棄，轉移的地方如果可以採集到檢體，不妨再做一次切片，重新染色。根據研究，HER2的表現其實是會變動的， 一些HER2: 0的患者可能會變成HER2-low。
目前乳癌醫學在ADC的研究及藥物研發正蓬勃發展，套句最近流行的術語: 「沒有最好，只有更好」。生命必然有限，但沒有人知道它的盡頭。不要太早放棄，隨著新型藥物以及治療方式不斷地更好，請努力找出活下去的意義，這才會帶來勇氣，迎戰未來。
參考資料: Modi S et al. N Engl J Med. 2022;387:9-20
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