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乳癌治療的大變革: HER2-low (HER2低水平)                    

澄清醫院中港分院 乳房外科主任 陳豐仁

    今年之後,關於乳癌HER2陰性的治療觀念， 因為一項臨床試驗:Destiny-Breast 04，而有了重大的變革。 

    以往關於HER2標靶治療，只有HER2陽性的病人才能採用，效果非常好，但HER2陰性的患者(HER2：0，HER2：1+或HER2：2+但是FISH陰性)，由於標靶治療藥物無效，所以只能採副作用大，但是療效可能只是一般般的化學治療。透過Destiny-Breast 04臨床試驗，我們發現在HER2陰性的患者，其實還可以分出一群HER2-low的患者(HER2：1+跟HER2：2+但是FISH陰性的患者，不包括HER2：0)， 這些HER2-low患者使用HER2標靶治療藥物-T-DXd ，也有絕佳的療效。

    Destiny-Breast 04研究是將HER2-low的轉移乳癌患者分成兩組， 一組以T-DXd治療，另外一組用化學治療，由於對療效有較高的期待，T-DXd這一組人數是化學治療的兩倍，兩組共收治557人。 研究的目標終點是PFS(無進展生存期) 還有OS(總生存)。 在PFS方面，一半的患者T-DXd比化學治療整整延長了一倍( 多4.8個月，由5.1個月延長到9.9個月）；其中荷爾蒙陽性的患者也是如此(多4.7個月，從5.4個月延長到10.1個月)。更令人驚喜的是，在OS方面，一半的患者延長了6.6個月(從16.8個月到23.4個月)，荷爾蒙陽性的病人也有類似的驚喜結果。

    至於在荷爾蒙陰性(預後較差)的這一組，以往這些病人在HER2-low的情況，都是當做三陰性來治療，根本不能用標靶治療。但是研究顯示荷爾蒙陰性同時HER2-low的患者，PFS延長了5.6個月(從2.9個月延長到8.5個月，約3倍)，OS也延長了9.9個月(從8.3個月到18.2個月，約2+倍)，這些數據在統計學上都是非常有意義的。

    究竟為什麼T-DXd有這種神奇的效果呢?  T-DXd是一種ADC(Antibody–drug conjugate)藥物，這個藥物是指由抗體攜帶化學治療藥，抗體可辨識癌細胞的 HER2蛋白，將藥帶入癌細胞內，造成毒殺癌細胞的效果，這跟單純的標靶治療(如trastuzumab, herceptin®) 是不一樣的。因為這一類患者的HER2是屬於低表現，所以標靶治療藥病沒辦法有效的殺死癌細胞，但是T-DXd的特點是:它將藥物帶進去癌細胞裡面，把癌細胞殺死。T-DXd認的準( HER2)，攜帶的化學治療藥夠強(Topoisomerase I inhibitor)，也夠多(7-8個)，而且這個化學治療藥可以滲透到鄰近的癌細胞，進而殺死附近的癌細胞，這些癌細胞可能是完全沒有HER2表現 ( HER2: 0)，但是它最終也被殲滅了，這就是所謂的旁觀者效應(by-stander effect)。

    由此我們知道ADC的藥物會成功有幾項特點，第一他要辨識癌細胞上面的專屬標靶(如HER2)，第二是當抗體攜帶化學治療藥物帶入癌細胞以後，它才能夠斷裂，將化學治療藥物釋出；最後是為了擴大治療效果，這個化學治療藥還要能夠殺死鄰近沒有標靶表現的癌細胞。顯然T-DXd具備所有上述的成功條件。

    透過Destiny-Breast 04的實驗 我們可以發現以往令人聞之色變的三陰性乳癌，可以在分出一些HER2-low的病人來使用標靶治療，一方面減少副作用，一方面效果也會比三陰性傳統的化學治療好很多。

    由於這算是比較嶄新的觀念，HER2陰性乳癌病患再復發的時候，醫師必須回頭檢視原先的病理報告，如果是屬於HER2-low的情形，可以考慮使用T-DXd；如果是HER2: 0也不用太早放棄，轉移的地方如果可以採集到檢體，不妨再做一次切片，重新染色。根據研究，HER2的表現其實是會變動的， 一些HER2: 0的患者可能會變成HER2-low。

    目前乳癌醫學在ADC的研究及藥物研發正蓬勃發展，套句最近流行的術語:  「沒有最好，只有更好」。生命必然有限，但沒有人知道它的盡頭。不要太早放棄，隨著新型藥物以及治療方式不斷地更好，請努力找出活下去的意義，這才會帶來勇氣，迎戰未來。

參考資料: Modi S et al. N Engl J Med. 2022;387:9-20

    HER2陽性標靶治療的大躍進: Trastuzumab Deruxtecan ( T-DxD)

    澄清中港分院 乳房外科 陳豐仁主任 2022/7/10

    眾所皆知，目前HER2陽性的轉移性乳癌，最好的治療是雙標靶( Pertuzumab+ Tastuzumab)再加上歐洲紫杉醇( Taxotere)，根據CLEOPATRA研究，雙標靶( Pertuzumab+ Tastuzumab)再加上歐洲紫杉醇對比單標靶(Tastuzumab)加上歐洲紫杉醇，可以讓30%的病人無病存活(PFS)從 12.4個月延長到18.7個月，以及30%的病人總體存活(OS)從40.8個月延長到57.1個月。在當時引起很大的迴響，很多病人因此而受惠，至今仍活著。

   在這之後，如果雙標靶治療以後病況惡化，標準治療是TDM-1，相較於之前的標準治療(Lapatinib+capecitabine)，由EMILIA研究得知，也是約30%的病人總體存活(OS)可以從 25.1個月延長到30.9個月。

   但是故事不是到這裡就結束了，新的標靶藥物- Trastuzumab Deruxtecan ( T-DxD)，在標靶治療後復發的治療拿來跟標準治療TDM-1對比使用，就目前DESTINY-Breast03研究資料顯示，Trastuzumab Deruxtecan ( T-DxD)有72%的機會，使高達75.8%的病人在12個月時仍活著，而TDM-1只剩下34.1%。TDM-1的無病存活(PFS)為6.8個月，T-DxD則因為未復發的人數遠大於一半，故尚未有確切數字，但我預估至少2年以上，換句話說，2年以後(未定)才須換藥，這個是非常嚇人的一個結果。而根據次族群(subgroup)的分析，不管是荷爾蒙受體的狀態、之前有沒有用過pertuzumab治療、有沒有內臟轉移、之前用過幾線的治療、或者是穩定的腦轉移情況下，再再都顯示T-DxD優於TDM-1。如果從研究者的角度來分析的話，無病存活(PFS)可以從7.2個月延長到25.1個月，12個月的無病存活則是從34.9 %延長到76.3%，至於總體存活(OS)，截至目前追蹤( 將近33個月)， 由於大多數的病人都還活著，所以沒辦法得到確切的數字，但如果從12個月來看的話，T-DxD有 94.1%的病人還活著，TDM-1只有85.9 %，顯然好很多。

    新的藥物T-DxD在使用上，我們會特別注意它的副作用，以重度(≧3級)副作用來講，T-DxD有45.1 %比TDM-1的39.8 %高一些；因此而停藥的比例，T-DxD(12.8%)也比TDM-1(5%) 高。兩者導致停藥的副作用也不同，T-DxD的最常見的副作用是間質性肺炎(ILD)，有8.2 %，而TDM-1最常見的副作用則是血小板低下，大約有2.7 %。幸好這些副作用大都可以處理。

由以上證據顯示，在雙標靶治療後的乳癌復發患者，新的治療指引應該從TDM-1改成T-DxD，但由於目前健保尚未給付T-DxD，所以經濟情況不允許的患者，還是只能使用健保的TDM-1。

    簡而言之，關於HER2陽性的轉移性乳癌，先用雙標靶( Pertuzumab+ Tastuzumab)再加上歐洲紫杉醇( Taxotere)，無效後，自費使用T-DxD或健保使用TDM-1。

有沒有停經，對乳癌患者到底重不重要?

                               澄清中港分院 乳房外科 陳豐仁主任 2021/11/12

    很多姐妹在門診常常會這樣詢問，化學治療後，原本月經沒有來，但過一陣子月經又來，是不是會對我的乳癌，造成比較不好的影響?

    這個問題的答案基本上是對的，但是實際上卻有很多可以討論的地方。

    以乳癌的發生年齡來說， 我們台灣的乳癌 大概在50歲左右到達一個巔峰，之後會緩慢隨著年齡下降。跟美國不一樣的是，美國的高峰是一直攀升直到80歲左右，和台灣像一個拋物線的形態是完全的不同。 研究顯示，不管在任何的年齡層，美國的發生率都比台灣還要多很多，但是在30到39歲這個族群，台灣的發生率反而比美國還要多，這是很特別的地方。不管是台灣或美國，荷爾蒙受體陽性同時Her2也陰性的患者佔了絕大多數。所以月經又回來，表示女性荷爾蒙旺盛，對於乳癌預後自然不利。

    那年紀對乳癌的影響到底是到什麼程度呢?首先，診斷的時候如果很年輕，預後就比較不好。 在2017年 有一篇研究報告顯示，在40歲以上，5年的無病存活率為90 %，但是在40歲以下，就只剩下37 %。(圖一)

圖一: 摘自Breast Cancer. 2017 Jun 10;9:407-414

    再來就是有沒有停經，到底對乳癌的預後如何? 研究顯示如果治療以後月經就停了，乳癌的治療效果會比較好。但是偏偏在35歲以下的乳癌患者不容易因為化學治療造成停經。就算停經，絕大部分也都在兩年以內會再回來。平均研究顯示，即使在化學治療二年的時候仍然停經，未來3年至少有10%的患者月經會再回來。

    早在2005年一篇研究報告就顯示，如果在一年的時候仍然停經，預後比沒有停經的乳癌患者，不管是在無病存活率或者是總存活率，都有很明顯的差異。(圖二) (圖三)

圖二: 無病存活率

圖三: 總存活率

# 圖二，圖三皆摘自J Clin Oncol. 2005 Sep 1;23(25):6002-8

    既然有沒有停經這一件事對乳癌的患者預後如此重要，那對於那些經過治療以後的年輕族群，如果月經仍然還有的話，那我們治療上的對策是什麼? 要怎麼樣做，才能讓我們的乳癌姐妹們活得更久?

    在2018年韓國有一篇ASTRRA研究(Journal of Clinical Oncology 36, 2018, 502-502. )，研究的對象是45歲以下，荷爾蒙受體陽性，沒有停經的女性患者，一半的病人有淋巴腺轉移。在經過手術還有化學治療之後，每6個月評估他們的月經狀況，只要月經有回來或者是抽血顯示FSH<30 mIU/mL，就是沒有停經。這些病患都收入當研究的對象，研究最後收錄了1282人，一組以目前的標準治療(泰莫西芬)治療五年當對照組，另外一組除了標準的泰莫西芬以外，再加上兩年的停經針當實驗組。

研究發現

1. 大約95%的45歲以下病患在兩年內月經都會再回來，這其中超過一半以上的病人都發生在在治療完的6個月內。

2. 標準的五年泰莫西芬治療加上兩年的停經針，不管在無病存活率還有總存活率都有明顯的提升。約32%的病人，五年無病存活率從87.5提高到91.1 %；而70%的病人，五年存活率方面則從97.8 %提高到99.4 %。 這都是很好的治療效果，只是這種情況下， 健保並沒有給付停經針的使用。

• 本篇文章希望讓得乳癌的姐妹們了解到，如果月經在化學治療完後又再回復，對乳癌的預後會比較差一點。但如果月經真的有來， 也不要覺得沮喪，如果你的淋巴腺沒有轉移，腫瘤也很小，你可以往好的方面想，就是月經來你比較不會有停經以後的症候群，包括骨質也比較不會疏鬆； 但如果你是45歲以下，有淋巴腺轉移，或者是腫瘤比較大，這種情況下才需要考慮用停經針來治療，並不是每個病患都需要一樣的治療。 這是一個乳癌治療個人化的時代，所有的治療都要在好處跟壞處之間取得最好的平衡，這樣才是正確的觀念
•  

關於三陰性乳癌， 將治療移到手術前，是否能夠讓腫瘤縮小，甚至到完全消失，已經是目前成為判斷預後的一個非常重要的指標。除了傳統的化學治療以外，目前又多了免疫治療的選項。

    有兩個研究都得到不錯的效果，一個是Keynote-522，它是用pembolizumab和傳統的化學治療合併使用，在24週以後手術，結果它的病理完全反應（腫瘤完全消失）的機率 ，提高了 14% （由51.2%提高到64.8%)。

    另外一個研究- IMpassion 031，以Atezolizumab和化學治療併用， 20週以後手術，結果將病理性完全反應提高約16.5%（由41.1%提高到57.6%)，同樣獲得很好的效果 。如果病人的PD-L1 是陽性的話，相差甚至高達19.5% （由49.3%提高到69.8%)。

    由於健保尚未給付，所以目前如果經濟情況許可的話，可以考慮這兩個新的藥物， 大致上都可以將病理完全反應的機率提高10%到20%之間。只是仍有一些未來還需要釐清的問題，就是說還需要一段時間以後，才可以知道病人是不是真的可以活得比較久?是不是還有我們不知道的好處或壞處?另外，到底哪一些病人可以讓我們在使用前就知道，他有效的機會最高? 還有就是免疫抑制劑的使用，可能會有一些比較複雜的副作用，包括甲狀腺...... 等等，還有其他內分泌方面的問題。 在臨床上的使用，都需要格外的謹慎。

  荷爾蒙接受器陽性，Her2標靶陰性、淋巴腺轉移--所謂的高風險的早期乳癌，後續如何治療？

  這裡要先定義清楚，所謂的高風險早期乳癌，在這裡指的是有四顆（含）以上的淋巴腺轉移，或者轉移1到3顆，但是腫瘤大於等於5公分、或組織分級第三級、或Ki-67大於等於20%。為什麼叫高風險呢?這是因為這種乳癌在經過手術跟化學治療以後，如果光照目前標準的輔助性荷爾蒙治療的話，在兩年的時候有10.7%會復發。這個數字有多可怕？換句話說你就會明白，也就是說在這種情況下，我經過了手術，也忍受了化學治療的痛苦，正充滿信心，準備迎接未來的生活時，大約1年，也就是診斷治療兩年以後，醫師就發現我又復發了。十個裡面就有1個以上的病人會復發，如果安於現況，你極有可能就是那一個。

    這個研究叫monarchE，是以目前的標準荷爾蒙治療作為對照組，研究組則是服用兩年abemaciclib再加上標準的荷爾蒙治療。研究組有2808人，對照組2829人。研究顯示在兩年的時候，研究組復發的比例只有7.7%， 也就是說口服使用abemaciclib加上標準的荷爾蒙治療，絕對的減少3% 的復發，大約30%的病人可以得到這個好處。另外再遠處的轉移方面，標準治療大概有9.2%的病人會復發，研究組6.2%的病人會復發，也就是說31%左右的病人可以絕對的減少3%的遠處復發率，這個是很重要的。(如下圖)

    另外從研究也得知大約在9個月的時候，復發的病人就會開始增加，表示傳統的治療有極高的比例會有原發性的抗藥性。也就是說，荷爾蒙治療根本一開始就沒用了。其他也觀察到在停經前的婦女效果特別的好，大概高達37%的病人可以得到好處。

    這是一個很重要的研究，表示我們可以提供比目前標準治療更好的方法來延長患病患的壽命。所以如果你是所謂高風險的病患，請和醫師討論這種治療的可能性。
 

註：
1.abemaciclib是一種CDK4/6抑制劑，口服劑型，一天兩次，一次150mg，預計口服兩年。
2. 荷爾蒙接受器就是ER ，ER(+)表示荷爾蒙接收器陽性，需要以荷爾蒙藥物治療五到十年。
3.因為這兩類病人都屬於高風險，所以都會接受過化學治療。Her2標靶陰性，所以不會接受Her2的標靶治療。

4. abemaciclib商品名為Verzenio®，中文叫捷癌寧膜衣錠 。

參考資料:

1. Johnston et al, JCO. 2020;38:3987

2. Rastogi et al, SABCS 2020,Abstr GS1-01