台中市乳癌外科醫師病友之家

今年2月新英格蘭期刊發表一篇HER2陽性轉移病人的後線用藥，主要是介紹一個新藥-- tucatinib (tukysa)的療效還有副作用。

眾所皆知，HER2陽性的乳癌病人，後期容易合併有腦部的轉移，在這種情況下，治療藥物的選擇不多，而且效果也非常的差，tucatinib是一種口服的HER2酪胺酸激酶抑制劑，對HER2有高度的選擇性。研究發現turcatinib不管在有沒有腦部轉移的病人，都可以看到進步的療效，值得研究。

這篇文章顯示在 612個人中，若在使用賀癌平(trastuzumab, herceptin)加截瘤達(capecitabine, xeloda) 的病人(對照組) 再加上turcatinib，無惡化存活時間(PFS)可從5.6個月延長到7.8個月， 顯著的增加2.2個月。值得高興的是，即使是腦部轉移的病人(約佔48 %)，其無惡化存活時間也從5.4個月延長到7.6個月，也是顯著的增加2.2個月。另外在總存活率方面，則由17.4個月延長到21.9個月 ，更是顯著延長了4.5個月。 至於副作用方面 ，除了一般常見的副作用外，turcatinib 可能導致 嚴重腹瀉脫水、 肝臟毒性、腎臟損傷.....等情形，必須要小心。病人一旦發生嚴重拉肚子的情況，最好能夠吃止瀉藥， 如果拉得太厲害的話，就可能要考慮減量。

今年4月，美國FDA已經批准了tucatinib (tukysa)用來治療HER2陽性轉移乳癌的適應症，對於晚期標靶陽性的病人而言，新的治療選擇，可能是救命的最後希望。

乳小葉原位癌已經從乳癌原位癌下架了 (2)  2012/3/26  (最後更新 2019/4/7) 

澄清醫院中港分院乳房外科  陳豐仁主任醫師

二、           乳小葉原位癌已經從乳癌原位癌下架了

      乳小葉原位癌（LCIS）並不是一個真正的乳癌，新版的AJCC第八版已經將它刪除，表示乳小葉原位癌並不屬於原位癌的範圍。之所以如此，是因LCIS之後發生的乳癌大多是infiltrating ductal carcinoma（IDC-浸潤型乳腺管癌）,而非infiltrating lobular carcinoma（ILC-浸潤型乳小葉癌），也不一定在原來LCIS的區域，這表示LCIS是乳癌的危險因子(risk factor)，而非癌前期病變(pre-cancer)，它只是代表未來發生乳癌的危險機率。根據研究，被診斷LCIS，表示每一個乳房每年約有1%的危險性會轉變成乳癌。例如，診斷LCIS的10年後，約有10%會變成乳癌。看起來不免有些可怕。

       被診斷LCIS時，須看是由何種檢體下此診斷。因為可能同時合併浸潤型乳腺管癌或乳腺管原位癌：

1.  若是粗針切片的檢體診斷，必須施行腫瘤切除，才能避免遺漏掉浸潤型乳腺管癌，一般約17~27%會合併浸潤型乳腺管癌或乳腺管原位癌，治療須比照浸潤型乳腺管癌或乳腺管原位癌。

2.  若已是腫瘤切除的檢體診斷，若未合併浸潤型乳腺管癌，則因為LCIS不會變成癌症，而且手術邊緣(margins)無關預後，臨床觀察即可，不必進行廣泛切除或乳房照射。

      既然每一個乳房每年約有1%的危險性會轉變成乳癌，患者不免要問：「我們有什麼方法可以降低此風險呢？」方法如下；

a.    口服Tamoxifen（泰莫西芬）：僅適用於雌激素接受體陽性，約可降低46%的風險。

b.    兩側全乳房切除並同時乳房重建：適用於強烈的家族史或BRCA-1/2基因突變者。算是最激烈的手段。

c.    單側全乳房切除並同時乳房重建：單純降低風險。

      另外有一種多形性的LCIS( pleomorphic LCIS)，和LCIS不同的是：它有較大的可能會轉變成浸潤型乳小葉癌-ILC（請注意，不是浸潤型乳腺管癌-IDC）。由於此種疾病很不常見，缺少大型研究，目前並無專家會議的背書，但臨床傾向須將腫瘤切除乾淨即可，不需做到全乳房切除。

新型CDK4/6抑制劑:荷爾蒙受體陽性(ER+)轉移

乳癌的首選治療

2018/9/8 澄清中港分院 乳房外科  陳豐仁主任

談到CDK4/6抑制劑，必須先從細胞(包括癌細胞)週期說起：細胞週期可以分為四個階段：G1(生長期1)、S(複製)、G2(生長期2)及M(分裂)。周而復始，形成一個反覆不息的循環。週期素激酶(cyclin-dependent kinase; CDK)其中的4和6，能使細胞週期從 G1 期進行至 S 期。因此，CDK 4/6 抑制劑理論上能透過阻止細胞週期從 G1 期進行至 S 期，將細胞停滯在G1 期，無法進入S 期，如此便可抑制癌細胞增殖和 DNA 合成。

乳癌一旦轉移，化學治療常需使用，但眾所皆知，化學治療帶來的痛苦副作用，是病患不得不承受的必要之惡。但荷爾蒙受體陽性(ER+)乳癌的轉移，是不是能在避免化學治療的前提下，也獲得理想的療效?之前我們提過，Fulvestrant(500)比現行的芳香環酶抑制劑要好很多。特別是無內臟轉移者(例如：單純的骨頭轉移)，無病存活期竟高到22.3個月，這個數字，比起化學治療毫不遜色。但總是有治不好的時候，醫學若滿足於現狀，將無法造福更多的人。在這種前提下，CDK4/6抑制劑應運而生。

2016年11月，Finn發表PALOMA-2研究於新英格蘭雜誌，研究選擇下列共666個病人:

1. 停經後
2. ER(+) /HER2(–) 晚期乳癌
3. 未曾接受過晚期癌的全身性治療
4. 接受先前曾接受過 anastrozole 或 letrozole (術前) 輔助治療，且結束治療後無病間期 ≥ 12 個月的病患
5. 可依據 RECIST v1.1 測量的疾病或僅骨轉移
6. ECOG PS 0–2
7. 足夠的器官功能 (Adequate organ function)
8. 沒有晚期且具有症狀的內臟擴散短期內會威脅性命的高風險併發症

研究比較Palbociclib (CDK4/6抑制劑)加上Letrozole(芳香環酶抑制劑，抗賀爾蒙治療) 和單用Letrozole的療效差異，結果發現Palbociclib加上Letrozole無病存活期(PFS)高到24.8個月，而單用Letrozole則僅有14.5個月，表示Palbociclib加上Letrozole比現行的單用Letrozole延後10.3個月才復發。其優異的療效，也不僅限於無內臟轉移者，也就是說，幾乎各種情況的病人都有極佳的效果。整體反應率 (ORR) 和 臨床獲益率 (CBR)也分別高達42.1%和84.9%。

至於副作用方面，依本人的使用經驗，Palbociclib 的耐受性良好，最常見的不良反應是嗜中性白血球減少症和白血球減少症，但沒有因嗜中性白血球減少而發燒的危險發生。此和研究結果嗜中性白血球低下發燒的整體發生率很低 (1.6%)是吻合的。

結論: 由於Palbociclib 和Letrozole都是口服，使用上方便許多，姊妹們可免於捱針之苦。無病存活期(PFS)高到24.8個月以及較溫和的副作用，使得Palbociclib 併用Letrozole已經是目前全世界荷爾蒙受體陽性(ER+)轉移乳癌的首選治療。

乳癌荷爾蒙治療後，局部復發或遠處轉移的乳

癌，大多數可再續用荷爾蒙治療

2018/7/15 澄清中港分院 乳房外科  陳豐仁主任

2018/2/4 我曾提過，乳癌荷爾蒙受體陽性(ER+)的乳癌病人，如果只吃5年的荷爾蒙治療，就算腫瘤只有2公分(含)以下，淋巴也未轉移者的乳癌病患，20年後遠端復發風險，也高達13%。這表示乳癌荷爾蒙受體陽性(ER+)的乳癌細胞，會”躲”在我們身體的某個地方，可能長達十數年之久。我們用各種方法可能都找不到它，但癌細胞確實潛伏著，伺機而動。

乳癌荷爾蒙受體陽性(ER+)的乳癌病人，一旦復發，除非轉移到內臟，並且造成內臟危象，例如轉移到肺臟造成喘；轉移到肝臟造成嚴重黃疸……等，都應該先使用荷爾蒙治療。使用時機對的話，荷爾蒙治療效果和化學治療不惶多讓，副作用卻輕微許多。

在目前的健保體制下，乳癌荷爾蒙受體陽性(ER+)的乳癌病人，一旦復發，若再續用荷爾蒙治療，其實選擇不多，如下所示：

1. 對於停經前乳癌女性患者，若使用過tamoxifen，可事先申請健保改用goserelin (Zoladex)或leuprorelin (leupline)，再併用AI( 芳香環酶抑制劑: 安美達arimidex，復乳納femara，諾曼癌素aromasin）。
2. 對於停經後乳癌女性患者，若使用過芳香環酶抑制劑，則改用另一種芳香環酶抑制劑，或事先申請健保改用諾曼癌素（aromasin）加癌伏妥(everolimus)( BOLERO-2 實驗，見2012/1/31部落格文章)

以上兩種情況，除了諾曼癌素（aromasin）加癌伏妥(everolimus)外，大多效果有限，而癌伏妥(everolimus)又有些嘴巴破、高血糖、肺炎……等副作用。因此，若經濟情況許可，不妨考慮自費使用Fulvestrant (Faslodex，法洛德)。

Fulvestrant是專一性雌激素受體(一種荷爾蒙受體)抑制劑，和雌激素受體結合的親和力，是tamoxifen的100倍。和雌激素結合後，可使乳癌細胞無法進行分裂繁殖。此外，它也會破壞荷爾蒙受體( 包括雌激素受體及黃體素受體)，使雌激素找不到受體結合。

Fulvestrant是單純的荷爾蒙治療藥物，用法是肌肉注射，一個月注射一次。因此，其副作用和其他荷爾蒙治療藥物雷同，主要是停經後症侯群，因為是肌肉注射，少數會有注射處的些微疼痛。

根據2016年的第3期實驗FALCON，對於停經後乳癌復發，尚未以荷爾蒙治療的女性患者，該研究試圖以Fulvestrant(500)和現行的使用芳香環酶抑制劑作比較，該研究收納了462人，所得的結果，整理如下：

Fulvestrant(500)比現行的芳香環酶抑制劑：

1. 無病存活期由13.8個月提高到16.6個月。
2. 無內臟轉移者，無病存活期則由13.8個月大幅提高到22.3個月。
3. 副作用17.7%稍微提高到22.4%。主要是關節痛、熱潮紅等輕微的副作用。

顯然地，Fulvestrant(500)比現行的芳香環酶抑制劑要好很多。特別是無內臟轉移者(例如：單純的骨頭轉移)，無病存活期竟高到22.3個月，這個數字，比起化學治療毫不遜色，最重要的是，沒有化學治療的嚴重副作用及痛苦，可惜的是，仍需自費使用，一年約需半台的喜美轎車價錢。但比起其他動輒上百萬的藥物來說，起碼還可以量力而為。

新診斷乳癌患者的治療建議--

先手術?先治療?

澄清醫院  乳房外科  陳豐仁醫師  2018/3/31

＊名詞介紹 :

1. ER: 雌激素接受器
2. PR: 黃體素接受器  
3. Her-2: 一種標靶接受器
4. ER(+)或PR(+)：指賀爾蒙接受器陽性，可針對此使用(抗)賀爾蒙藥物治療，若ER(-)且PR(-)，則不適用(抗)賀爾蒙藥物治療。
5. Her-2(+)：指Her-2標靶接受器陽性，可針對此使用抗Her-2標靶藥物治療，若Her-2(-)，則不適用抗Her-2標靶藥物治療。
6. 三陰性乳癌：指ER(-)、PR(-)和Her-2(-) (三者皆陰性)。不適用(抗)賀爾蒙藥物及抗Her-2標靶藥物治療，須採用化學治療。

對於新診斷乳癌的治療，分成2個方向討論:

1. 早期(第一、二期) 及局部晚期(第三期)乳癌：

除非腫瘤很小(≦1公分)，對於Her(+)及三陰性乳癌，會建議先治療再擇期手術。Her-2(+)會建議術前先使用抗Her-2雙標靶藥物合併化學治療，三陰性乳癌則建議術前先採用化學治療。

早期術前先使用藥物治療，只希望腫瘤縮小，能在後來的手術做部分乳房切除以保住乳房，但現在已發現，若腫瘤在後來的手術中發現完全消失(病理檢查找不到乳癌)，病人的復發率較低，長期存活的機率大增。

有一些問題必須釐清：單用抗Her-2標靶藥物效果不佳，必須合併化學治療。另外，即使腫瘤縮小到超音波看不見，仍須手術，才能知道病理檢查真的找不到乳癌。

2. 晚期乳癌(第四期，指已遠處轉移)

此時不建議先手術乳癌，須以藥物治療，保命優先。

ER(+)或PR(+)：使用(抗)賀爾蒙藥物治療優先，但若全身轉移嚴重，或造成轉移器官的機能異常，臨床上叫做內臟危象，須採用化學治療。

Her-2(+)：使用抗Her-2標靶藥物治療，目前已發展到第4代，健保可使用第1(Herceptin)，2(lapatinib)代，lapatinib需腦部轉移才給付。

三陰性乳癌：化學治療。

以下情況，則可以考慮手術切除乳癌，當乳癌腫瘤出血不止或潰爛惡臭時，為改善生活品質(不是延長生命)，可以手術切除乳癌，但常常需要從大腿處取皮來補。另外，遠處轉移經治療一段時間後，獲得不錯的控制，也可以考慮手術切除乳癌。

以上種種治療原則，仍可能依病人不同情況而有所調整，勿太拘泥。