台中市乳癌外科醫師病友之家

乳癌治療的大變革: HER2-low (HER2低水平)                    

澄清醫院中港分院 乳房外科主任 陳豐仁

    今年之後,關於乳癌HER2陰性的治療觀念， 因為一項臨床試驗:Destiny-Breast 04，而有了重大的變革。 

    以往關於HER2標靶治療，只有HER2陽性的病人才能採用，效果非常好，但HER2陰性的患者(HER2：0，HER2：1+或HER2：2+但是FISH陰性)，由於標靶治療藥物無效，所以只能採副作用大，但是療效可能只是一般般的化學治療。透過Destiny-Breast 04臨床試驗，我們發現在HER2陰性的患者，其實還可以分出一群HER2-low的患者(HER2：1+跟HER2：2+但是FISH陰性的患者，不包括HER2：0)， 這些HER2-low患者使用HER2標靶治療藥物-T-DXd ，也有絕佳的療效。

    Destiny-Breast 04研究是將HER2-low的轉移乳癌患者分成兩組， 一組以T-DXd治療，另外一組用化學治療，由於對療效有較高的期待，T-DXd這一組人數是化學治療的兩倍，兩組共收治557人。 研究的目標終點是PFS(無進展生存期) 還有OS(總生存)。 在PFS方面，一半的患者T-DXd比化學治療整整延長了一倍( 多4.8個月，由5.1個月延長到9.9個月）；其中荷爾蒙陽性的患者也是如此(多4.7個月，從5.4個月延長到10.1個月)。更令人驚喜的是，在OS方面，一半的患者延長了6.6個月(從16.8個月到23.4個月)，荷爾蒙陽性的病人也有類似的驚喜結果。

    至於在荷爾蒙陰性(預後較差)的這一組，以往這些病人在HER2-low的情況，都是當做三陰性來治療，根本不能用標靶治療。但是研究顯示荷爾蒙陰性同時HER2-low的患者，PFS延長了5.6個月(從2.9個月延長到8.5個月，約3倍)，OS也延長了9.9個月(從8.3個月到18.2個月，約2+倍)，這些數據在統計學上都是非常有意義的。

    究竟為什麼T-DXd有這種神奇的效果呢?  T-DXd是一種ADC(Antibody–drug conjugate)藥物，這個藥物是指由抗體攜帶化學治療藥，抗體可辨識癌細胞的 HER2蛋白，將藥帶入癌細胞內，造成毒殺癌細胞的效果，這跟單純的標靶治療(如trastuzumab, herceptin®) 是不一樣的。因為這一類患者的HER2是屬於低表現，所以標靶治療藥病沒辦法有效的殺死癌細胞，但是T-DXd的特點是:它將藥物帶進去癌細胞裡面，把癌細胞殺死。T-DXd認的準( HER2)，攜帶的化學治療藥夠強(Topoisomerase I inhibitor)，也夠多(7-8個)，而且這個化學治療藥可以滲透到鄰近的癌細胞，進而殺死附近的癌細胞，這些癌細胞可能是完全沒有HER2表現 ( HER2: 0)，但是它最終也被殲滅了，這就是所謂的旁觀者效應(by-stander effect)。

    由此我們知道ADC的藥物會成功有幾項特點，第一他要辨識癌細胞上面的專屬標靶(如HER2)，第二是當抗體攜帶化學治療藥物帶入癌細胞以後，它才能夠斷裂，將化學治療藥物釋出；最後是為了擴大治療效果，這個化學治療藥還要能夠殺死鄰近沒有標靶表現的癌細胞。顯然T-DXd具備所有上述的成功條件。

    透過Destiny-Breast 04的實驗 我們可以發現以往令人聞之色變的三陰性乳癌，可以在分出一些HER2-low的病人來使用標靶治療，一方面減少副作用，一方面效果也會比三陰性傳統的化學治療好很多。

    由於這算是比較嶄新的觀念，HER2陰性乳癌病患再復發的時候，醫師必須回頭檢視原先的病理報告，如果是屬於HER2-low的情形，可以考慮使用T-DXd；如果是HER2: 0也不用太早放棄，轉移的地方如果可以採集到檢體，不妨再做一次切片，重新染色。根據研究，HER2的表現其實是會變動的， 一些HER2: 0的患者可能會變成HER2-low。

    目前乳癌醫學在ADC的研究及藥物研發正蓬勃發展，套句最近流行的術語:  「沒有最好，只有更好」。生命必然有限，但沒有人知道它的盡頭。不要太早放棄，隨著新型藥物以及治療方式不斷地更好，請努力找出活下去的意義，這才會帶來勇氣，迎戰未來。

參考資料: Modi S et al. N Engl J Med. 2022;387:9-20

    HER2陽性標靶治療的大躍進: Trastuzumab Deruxtecan ( T-DxD)

    澄清中港分院 乳房外科 陳豐仁主任 2022/7/10

    眾所皆知，目前HER2陽性的轉移性乳癌，最好的治療是雙標靶( Pertuzumab+ Tastuzumab)再加上歐洲紫杉醇( Taxotere)，根據CLEOPATRA研究，雙標靶( Pertuzumab+ Tastuzumab)再加上歐洲紫杉醇對比單標靶(Tastuzumab)加上歐洲紫杉醇，可以讓30%的病人無病存活(PFS)從 12.4個月延長到18.7個月，以及30%的病人總體存活(OS)從40.8個月延長到57.1個月。在當時引起很大的迴響，很多病人因此而受惠，至今仍活著。

   在這之後，如果雙標靶治療以後病況惡化，標準治療是TDM-1，相較於之前的標準治療(Lapatinib+capecitabine)，由EMILIA研究得知，也是約30%的病人總體存活(OS)可以從 25.1個月延長到30.9個月。

   但是故事不是到這裡就結束了，新的標靶藥物- Trastuzumab Deruxtecan ( T-DxD)，在標靶治療後復發的治療拿來跟標準治療TDM-1對比使用，就目前DESTINY-Breast03研究資料顯示，Trastuzumab Deruxtecan ( T-DxD)有72%的機會，使高達75.8%的病人在12個月時仍活著，而TDM-1只剩下34.1%。TDM-1的無病存活(PFS)為6.8個月，T-DxD則因為未復發的人數遠大於一半，故尚未有確切數字，但我預估至少2年以上，換句話說，2年以後(未定)才須換藥，這個是非常嚇人的一個結果。而根據次族群(subgroup)的分析，不管是荷爾蒙受體的狀態、之前有沒有用過pertuzumab治療、有沒有內臟轉移、之前用過幾線的治療、或者是穩定的腦轉移情況下，再再都顯示T-DxD優於TDM-1。如果從研究者的角度來分析的話，無病存活(PFS)可以從7.2個月延長到25.1個月，12個月的無病存活則是從34.9 %延長到76.3%，至於總體存活(OS)，截至目前追蹤( 將近33個月)， 由於大多數的病人都還活著，所以沒辦法得到確切的數字，但如果從12個月來看的話，T-DxD有 94.1%的病人還活著，TDM-1只有85.9 %，顯然好很多。

    新的藥物T-DxD在使用上，我們會特別注意它的副作用，以重度(≧3級)副作用來講，T-DxD有45.1 %比TDM-1的39.8 %高一些；因此而停藥的比例，T-DxD(12.8%)也比TDM-1(5%) 高。兩者導致停藥的副作用也不同，T-DxD的最常見的副作用是間質性肺炎(ILD)，有8.2 %，而TDM-1最常見的副作用則是血小板低下，大約有2.7 %。幸好這些副作用大都可以處理。

由以上證據顯示，在雙標靶治療後的乳癌復發患者，新的治療指引應該從TDM-1改成T-DxD，但由於目前健保尚未給付T-DxD，所以經濟情況不允許的患者，還是只能使用健保的TDM-1。

    簡而言之，關於HER2陽性的轉移性乳癌，先用雙標靶( Pertuzumab+ Tastuzumab)再加上歐洲紫杉醇( Taxotere)，無效後，自費使用T-DxD或健保使用TDM-1。

目前對於新診斷的乳癌，HER-2陽性的病人或者是三陰性的病人，常會建議先做全身性的治療，包括標靶治療和化學治療。視其反應再做手術，幾乎已是目前的共識。但是如果在做治療之後，開刀發現腫瘤並沒有完全消失，也就是沒有達到病理的完全反應，這類病人在目前的研究也顯示約有20%會再復發。這表示說，手術後如果依舊執意使用和手術前相同的治療，5個人終將有一個人會復發(治療失敗)。那後續該怎麼辦?

衛福部月前已通過一項新的適應症，就是如果你是HER-2陽性的乳癌病人，在經過標靶及化學治療以後，手術仍然有殘餘的腫瘤，可以使用賀癌寧(T-DM1，第四代的標靶藥)來作為後續的輔助性治療。

要回答這個問題就必須提到Katherine研究，該研究的對象是在開刀前使用賀癌平( Herceptin，第一代的標靶藥) 加上標準的化學治療(小紅莓及紫杉醇)，後續手術發現仍有殘存腫瘤的乳癌病人。總人數有1486人，其中一半使用賀癌平加化學治療，另一半使用賀癌寧，三週打一次，打滿14次。研究的主要目標是無病存活率。追蹤五年顯示，有一半的病人打賀癌寧(T-DM1)比賀癌平在無病存活率方面由77 %提高到88.3 %，提升了11.3 %。另外，再遠處的轉移及復發情形，賀癌寧(T-DM1)也比賀癌平(Herceptin)優異，3年的無病存活率從83%提升到89.7%，約提高了6.7 person，但是在總存活方面，雖然由92.5 %提高到94.3 %，但是在統計學上無法達到他的統計意義(p=0.08)，殊為可惜。

在次族群分析方面，不管任何族群使用賀癌寧(T-DM1)皆優於賀癌平(Herceptin)，也就是說其中不管你是賀爾蒙接受器陽性或陰性、或者年齡大小、或者腫瘤大小……等等，使用賀癌寧(T-DM1)都優於賀癌平。這個研究最後下了一個結論，就是只要HER-2陽性的病人，在使用先導性治療以後再開刀，病理報告仍有殘存的侵犯性乳癌，就應該要改用賀癌寧(T-DM1)作為後續的輔助治療，因為它可以減少一半病人復發。

目前在台灣這個藥物能否使用的關鍵，仍是金錢考量，主要就是健保仍然沒有給付。在此也凸顯了實支實付保險的重要性。

以下是目前認為最好的做法:

今年2月新英格蘭期刊發表一篇HER2陽性轉移病人的後線用藥，主要是介紹一個新藥-- tucatinib (tukysa)的療效還有副作用。

眾所皆知，HER2陽性的乳癌病人，後期容易合併有腦部的轉移，在這種情況下，治療藥物的選擇不多，而且效果也非常的差，tucatinib是一種口服的HER2酪胺酸激酶抑制劑，對HER2有高度的選擇性。研究發現turcatinib不管在有沒有腦部轉移的病人，都可以看到進步的療效，值得研究。

這篇文章顯示在 612個人中，若在使用賀癌平(trastuzumab, herceptin)加截瘤達(capecitabine, xeloda) 的病人(對照組) 再加上turcatinib，無惡化存活時間(PFS)可從5.6個月延長到7.8個月， 顯著的增加2.2個月。值得高興的是，即使是腦部轉移的病人(約佔48 %)，其無惡化存活時間也從5.4個月延長到7.6個月，也是顯著的增加2.2個月。另外在總存活率方面，則由17.4個月延長到21.9個月 ，更是顯著延長了4.5個月。 至於副作用方面 ，除了一般常見的副作用外，turcatinib 可能導致 嚴重腹瀉脫水、 肝臟毒性、腎臟損傷.....等情形，必須要小心。病人一旦發生嚴重拉肚子的情況，最好能夠吃止瀉藥， 如果拉得太厲害的話，就可能要考慮減量。

今年4月，美國FDA已經批准了tucatinib (tukysa)用來治療HER2陽性轉移乳癌的適應症，對於晚期標靶陽性的病人而言，新的治療選擇，可能是救命的最後希望。

腫瘤小不等於低風險　抗HER2標靶降5成復發

作者健康醫療網／記者郭明琪報導 | 健康醫療網 – 2015年12月2日 下午3:13

(健康醫療網／記者郭明琪報導)

轉貼自yahoo新聞

網址 https://tw.news.yahoo.com/%E8%85%AB%E7%98%A4%E5%B0...

日前衛福部通過Pertuzumab (P)和 Tratuzumab (H) 及Docetaxel (D) 併用於乳癌先標靶治療再手術的適應症。

早在2年前，美國FDA便已通過該適應症，主要是根據2個2期的臨床實驗: NeoSphere 和TRYPHAENA。

讀文章之前，先了解PCR的定義及意義。

PCR有3種 :

1. PCR (breast) :指標靶治療再手術，結果乳房化驗已沒有侵犯癌，但乳房可有原位癌。

2. PCR (total) :指標靶治療再手術，結果乳房和腋下淋巴化驗都沒有侵犯癌，但乳房可有原位癌。

3. PCR (GBG) :指標靶治療再手術，結果乳房和腋下淋巴化驗都沒有侵犯癌，乳房也沒有原位癌。

目前認為，藥物治療再手術若能達到PCR，可為病人帶來較佳的預後。

以下略述NeoSphere 和TRYPHAENA研究結果。

1. NeoSphere study:

由表可知，P+H+D效果最好，45.8%乳房化驗已沒有侵犯癌，39.3%乳房和腋下淋巴化驗都沒有侵犯癌，32.7%乳房和腋下淋巴化驗都沒有侵犯癌，乳房也沒有原位癌。

2. TRYPHAENA study

比較Pertuzumab (P)和tratuzumab (H)併用不同化學治療再手術的PCR (total)， 結果是54.7%~63.6%達到PCR (total)。

結論:

Pertuzumab (P)和 Tratuzumab (H) 及Docetaxel (D) 併用於先標靶治療再手術的療效很好，可惜Pertuzumab沒有健保給付，Tratuzumab 及Docetaxel 又是有條件給付( 見文章分類  >>健保給付標準 ) ， 口袋必須夠深才行。 (講到錢，永遠是病人及醫生心中最深層的痛。)

發佈日期：2014年10月22日

乳癌的標靶治療--賀疾妥 PERJETA-(2)

澄清醫院中港分院 一般外科 陳豐仁醫師

2014/11/06

    上回在乳癌的標靶治療--賀疾妥 PERJETA中提到：在死亡

方面，由於比預計好很多，目前需要更久的追蹤時間，才能有

結論云云，在今年歐洲ESMO大會中， CLEOPATRA研究已經有最

終結果發表，賀疾妥+賀癌平+歐洲紫杉醇比安慰劑+賀癌平+

歐洲紫杉醇，在平均存活期方面，約有32%的病人，可由40.8個

月延長到56.5個月，整整增加了15.7個月。這意味著，在不論是

否使用過賀癌平又復發的病人，加上賀疾妥+賀癌平+歐洲紫杉醇

再接再厲，有32%的機會可以多活15.7個月以上。

    在副作用方面，主要是腹瀉、皮疹、黏膜發炎……等，在更

長的追蹤期間，並沒有更特別的副作用。

    有一些細節須注意，CLEOPATRA研究禁止同時使用賀爾蒙治

療，但一般認為，在Her-2(+)，ER(+)的病人，併用賀爾蒙治療

應該會更好。此外，CLEOPATRA研究中只有約10%的病人在復發

前使用過賀癌平，因此，先前使用過賀癌平+歐洲紫杉醇仍復發

的病人，賀癌寧( KADCYLA)該是優先的選擇。

乳癌的標靶治療—神奇子彈 T-DM1：賀癌寧( KADCYLA)

澄清醫院中港分院 一般外科  陳豐仁醫師  2014/04/05

當我還年輕時，有一部電影叫ID-4--星際終結者，內容是外星人占領地球，人類的武器由於無法突破外星人太空船的防護罩，只能一路挨打。正在危急關頭，主角們發現電腦病毒程式正巧可以解除外星人太空船的防護罩。全劇的最高潮就在主角們冒死設法進入太空船、植入電腦病毒程式並駕駛戰鬥機千均一髮的逃離過程，最後終於擊落太空船，解除人類滅亡的危機。最新的乳癌標靶治療藥物T-DM1--賀癌寧( KADCYLA)，正是以相同的模式進行對乳癌細胞的攻擊。

賀癌寧( KADCYLA)是一種抗體-藥物複合體，藉由抗體(herceptin)黏住her-2陽性的乳癌細胞，再將化學藥劑(DM-1)打入乳癌細胞內，達到殲滅乳癌細胞的目的。因為它只針對her-2陽性的乳癌細胞進行攻擊，因此有神奇子彈的稱號。

理論聽起來很好，事實上真的可行嗎？這個問題在2012年，由Sunil Verma解決，並得到正面的成果。這個臨床試驗叫做EMILIA study。

EMILIA study中， Verma針對her-2陽性、無法手術切除、局部晚期或遠處轉移、且先前使用過賀癌平（herceptin）及紫杉醇仍無效的乳癌病人(這就是適合使用的病人)，人數共991人，分成2組，進行賀癌寧( KADCYLA)和泰嘉錠(tykerb)併截瘤達(xeloda)的對決比較(以1對2)，結果是賀癌寧( KADCYLA)勝出。

賀癌寧( KADCYLA)相較泰嘉錠(tykerb)併截瘤達(xeloda)的強項如下：

1. 1.    平均無惡化存活時間(PFS)由6.4個月延長到9.6個月。表
2.    示一半的病人在9.6個月時，有變好或沒有惡化。
3. 2.    平均總存活時間(OS) 由25.1個月延長到30.9個月。表示
4.    一半的病人在30.9個月時，仍存活著。
5. 3.     客觀緩解率（Objective Response Rate ,ORR）由
6.    30.8%提高到43.6%。表示43.6%的病人有改善。
7. 4.      重度副作用由57.0%下降到40.8%。   

儘管如此，使用賀癌寧( KADCYLA)仍須注意肝功能及血小板不足的問題。16~22%的病人會肝功能異常，28%的病人會血小板低下，必須監測這些，以免肝功能異常致肝臟衰竭，或者血小板低下造成腦出血或其他部位出血不止。

人類表皮生長因子受體2型（HER-2）陽性，腫瘤＜1公

分，沒有淋巴腺轉移的乳癌病人，須不須要標靶治療？

          ---賀癌平Herceptin (2)

乳癌的標靶治療--賀癌平Herceptin (1) 

          澄清醫院中港分院 一般外科  陳豐仁醫師  2013/5/19 

人類表皮生長因子受體2型（HER-2）陽性者，可用標靶治療，這是公認的標準治療，同時也是目前最好的治療。其中最具代表性的就是賀癌平--Herceptin。

賀癌平Herceptin的治療，使用一年，有每週或每3週靜脈滴注1次的用法，去年年底一項追蹤長達10年的大型研究N9831/B31出爐，該研究顯示賀癌平有以下的優點：

    1.    40%的病人，可提高11.5%的無病率(62.2%à73.7%)。

    2. 37%的病人，可提高8.8%的總存活率。(75.2% à84.0%)

    3. 這種提高存活的好處，不受到年齡、雌激素接受器（ER）、淋巴腺轉移數目的多寡、腫瘤大小以及組織化……等的影響。換句話說，只要HER-2陽性者，每個病人都可使用。 

    4. 若僅著眼在遠處復發這一點，則雌激素接受器（ER）陰性的病人，顯然效果更好。雌激素接受器（ER）陰性者，第7年即使遠處復發減少9.6%，而激素接受器（ER）陽性者，需耗10年才達到相同的結果。

這篇研究顯示，標靶治療--賀癌平Herceptin的使用，10年後仍看的到效果。